孫為剛 施峰 孫從永 徐希明 余江南

中圖分類號 R979.1;R944 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）23-2941-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.23.22

摘 要 目的：綜述抗肝腫瘤天然活性成分的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒/微球制備及應(yīng)用研究進展，以期為抗肝腫瘤藥物新劑型的開發(fā)提供參考。方法：查閱相關(guān)文獻，先歸納PLGA納米粒/微球的制備方法、后處理方式以及肝靶向遞藥系統(tǒng)的研究概況，再總結(jié)不同類型抗腫瘤天然活性成分的PLGA納米粒/微球的制備及應(yīng)用。結(jié)果與結(jié)論：PLGA納米粒/微球的制備方法有溶劑揮發(fā)法、高壓均質(zhì)法、噴霧干燥法等;后處理方式主要有滅菌處理、穩(wěn)定化處理以及表面修飾等;肝靶向遞藥系統(tǒng)主要有被動靶向、主動靶向、物理化學(xué)靶向、仿生型等。目前有以揮發(fā)油類（如莪術(shù)油）、萜類（如多烯紫杉醇、甘草次酸、斑蝥素）、生物堿類（如青藤堿、硫酸長春新堿）、苯丙素類以及黃酮類（如槲皮素、姜黃素）等抗肝腫瘤天然活性成分制備的PLGA納米粒/微球。這些納米粒/微球大多數(shù)均具有良好的抗肝腫瘤活性和肝靶向遞藥特性，且對肝臟的毒副作用較小。

關(guān)鍵詞 抗肝腫瘤;天然活性成分;聚乳酸-羥基乙酸共聚物;納米粒;微球;靶向遞藥

肝腫瘤是全球性疾病，分為良性與惡性兩類。有研究數(shù)據(jù)表明，惡性肝腫瘤（肝癌）在全世界范圍內(nèi)的病死率多年居高不下、形勢嚴峻，亟待解決其治療及治愈問題[1-3]。目前，肝癌治療以手術(shù)切除為首選，但肝癌在早期很難被確診，一旦確診已多數(shù)處于晚期，此時手術(shù)治療的成功率較低，因此非手術(shù)治療手段（如藥物治療等）就顯得非常重要[1-2，4]。具有治療肝腫瘤作用的天然活性成分種類較多，但一些天然活性成分存在穩(wěn)定性較差、生物半衰期短等缺點，從而也影響其治療肝腫瘤的效果[1-2，5]。因此，提高天然活性成分的穩(wěn)定性以及對腫瘤細胞的靶向性具有重要意義。

納米粒是一種新型的藥物載體，通常由天然/合成的高分子材料制成，可采用一定的方式與天然活性成分相結(jié)合制成納米制劑，從而有效改善天然活性成分的穩(wěn)定性，并提高其生物利用度[5-6]。微球是一種以微型成球技術(shù)制成的微米級新型藥物載體，通常由聚乳酸等可生物降解的材料制成，具有使化療藥物在靶區(qū)濃集、緩慢釋放的特點[5，7]。高分子材料聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）是一種常用于制備納米粒/微球的材料，具有良好的生物相容性、降解性以及靶向性，可使藥物緩慢釋放[8-11]。

基于此，筆者查詢相關(guān)文獻，對抗肝腫瘤天然活性成分的PLGA納米粒/微球制備及應(yīng)用研究進行綜述，以期為抗肝腫瘤藥物新劑型的開發(fā)提供參考。

1 PLGA納米粒/微球的制備方法及后處理方式

隨著研究的不斷深入，PLGA納米粒的制備方法已經(jīng)逐漸成熟，常用的方法有溶劑揮發(fā)法（又稱溶劑蒸發(fā)法）、高壓均質(zhì)法、噴霧干燥法、超臨界流體技術(shù)、乳化溶劑萃取法、鹽析法、透析法、超聲霧化法以及界面沉積法等[12]。PLGA微球的常用制備方法有溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法、相分離法等[7]。其中，溶劑揮發(fā)法在PLGA納米粒/微球的制備中最為常用。

PLGA納米粒/微球的后處理方式主要包括滅菌處理、穩(wěn)定化處理及表面修飾[13]。無菌處理一般指采用合理方法對納米粒/微球進行滅菌處理，常用的方法有射線滅菌、煮沸滅菌及過濾滅菌[13]。由于納米藥物的粒徑較小，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，所以常通過穩(wěn)定化處理解決其長期放置的物理穩(wěn)定性問題，常用的方法有冷凍干燥法、增加介質(zhì)黏度法（如加入助懸劑）等[13-14]。目前，PLGA納米粒/微球表面修飾的方法有共價交聯(lián)修飾、離子相互作用（靜電作用力）修飾、疏水作用表面吸附修飾等[5，15]。另外，常用于PLGA納米粒/微球表面修飾的材料有聚合物類[如聚乙二醇（PEG）、甲氧基-聚乙二醇（mPEG）、聚乙烯亞胺（PEI）等]、糖類（如殼聚糖、半乳糖等）、配體/抗體類（如甘草次酸）等[16]。這些修飾材料的應(yīng)用，可以促進PLGA納米粒/微球穿透生物屏障，使其發(fā)揮長循環(huán)治療作用以及靶向治療作用。

2 PLGA納米粒/微球的肝靶向遞藥系統(tǒng)

PLGA納米粒/微球的肝靶向遞藥系統(tǒng)是目前肝靶向治療的研究熱點之一，筆者對PLGA納米粒/微球的肝靶向遞藥系統(tǒng)簡要地進行歸納總結(jié)。

2.1 被動靶向遞藥系統(tǒng)

PLGA納米粒/微球進入血液循環(huán)后，可被糖蛋白、血漿蛋白等多種成分吸附，然后再被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，從而使被包載藥物在肝臟積聚，再逐步釋放進入血液循環(huán)，使藥物在其他臟器的分布減少，從而減輕其毒副反應(yīng)——這一過程即是對肝臟的被動靶向作用[17-18]。由于網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的識別和吞噬能力與PLGA納米粒/微球的理化性有質(zhì)有關(guān)，因此可通過修飾PLGA納米粒/微球的表面，來減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對此類納米粒/微球的捕獲，從而提高PLGA納米粒/微球的生物學(xué)穩(wěn)定性和靶向性[19-20]。

2.2 主動靶向遞藥系統(tǒng)

目前，研究者采用了多種方法使納米粒/微球獲得主動靶向能力，主要是利用藥物/材料與配體/抗體等之間的特異性結(jié)合能力，例如經(jīng)甘草次酸等修飾后的納米粒/微球通常能獲得主動肝靶向遞藥特性[1，19-20]?？傊?，當(dāng)所制備的PLGA納米粒/微球足夠小，并用特異性靶向分子偶聯(lián)時，其可避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，且能定向遞送藥物至肝腫瘤部位，以發(fā)揮主動靶向遞藥的作用[19-20]。

2.3 物理化學(xué)靶向遞藥系統(tǒng)

將具有磁性感應(yīng)、pH敏感、超聲波響應(yīng)等特性的材料結(jié)合到PLGA納米粒/微球的表面，使納米粒/微球能響應(yīng)體內(nèi)外的各種刺激（如外加磁場、超聲波等） ，可令藥物直接定位于靶區(qū)，目前常用的主要有磁性感應(yīng)、pH敏感、溫敏感及動脈栓塞靶向遞藥系統(tǒng)等[19-20]。

2.4 仿生型藥物遞送系統(tǒng)

仿生型藥物遞送系統(tǒng)以天然納米粒/微球載體為基礎(chǔ)，具有良好的低免疫原性及靶向性，是近年來興起的一種極具發(fā)展?jié)摿Φ乃幬镞f送系統(tǒng)。目前該類型遞送系統(tǒng)主要集中在內(nèi)源性蛋白、哺乳動物細胞（如紅細胞）、外泌體等方面[20-21]。

3 抗肝腫瘤天然活性成分的PLGA納米粒/微球制備及應(yīng)用

3.1 揮發(fā)油類成分納米粒/微粒

目前以揮發(fā)油類天然活性成分制備PLGA納米粒/微球的研究相對較少，主要有莪術(shù)油等[2]。如黃利[2]采用改良的自乳化溶劑蒸發(fā)法制備了注射用莪術(shù)油PLGA納米粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該納米粒的平均粒徑為233.1 nm，載藥量及包封率分別為61.45%、70.01%，且具有良好的被動肝靶向遞藥特性。

3.2 萜類成分納米粒/微粒

用于制備PLGA納米粒/微球的萜類天然活性成分主要有多烯紫杉醇、紫杉醇、甘草次酸、斑蝥素等[21-27]。例如Xu等[21]采用復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法制備了紅細胞膜囊泡（RV）包裹的多烯紫杉醇PLGA納米粒。該納米粒呈球形，粒徑約100 nm，可保持長時間的穩(wěn)定性，能增加HepG2細胞對天然活性成分的內(nèi)吞作用，從而提高抗肝腫瘤作用。蔡敏嫻[22]采用溶劑揮發(fā)法制備了多烯紫杉醇PLGA微球，該微球緩釋性能良好、穩(wěn)定性較高;經(jīng)超聲引導(dǎo)瘤內(nèi)注射后，可顯著提高天然活性成分對肝腫瘤的治療效果。呂偉等[23]采用單乳-溶劑揮發(fā)法制備了紫杉醇PLGA微球。該微球的平均粒徑為36.4 μm，載藥量為7.42%，且具有被動肝靶向遞藥特性，其緩釋性能和抗肝腫瘤效果均較好。張聰[24]采用乳化-溶劑揮發(fā)法分別制備了載紫杉醇和載康普瑞汀的羧基化改性普魯蘭多糖（CAPL）-β-聚氨基酯（PBAE）-PLGA納米粒。這兩種納米粒的粒徑分別為209.4、218.2 nm，紫杉醇和康普瑞汀的載藥量分別為8.2%、6.9%;進一步研究發(fā)現(xiàn)，這兩種納米粒均具有pH-響應(yīng)釋放特性，且在HepG2荷瘤裸鼠體內(nèi)具有良好的肝腫瘤靶向性。黃微等[25]以PEG-維生素E（TPGS）為穩(wěn)定劑，采用溶劑揮發(fā)法制備了與甘草次酸偶聯(lián)的PEG-PLGA納米粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該納米粒能顯著增加肝癌細胞的攝取率。邵曉婷[26]采用超聲乳化-溶劑揮發(fā)法制備了透明質(zhì)酸修飾的斑蝥素PLGA納米粒。該納米粒的粒徑約為157 nm，可提高斑蝥素的主動肝靶向遞藥特性，并增強抗肝腫瘤作用。姚海璐[27]采用薄膜分散法制備了斑蝥素PLGA納米粒膠束。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該納米粒膠束具有被動肝靶向遞藥特性，可提高斑蝥素的抗肝腫瘤作用并減少其毒副作用。

3.3 生物堿類成分納米粒/微粒

用于制備PLGA納米粒/微球的生物堿類天然活性成分主要有青藤堿、硫酸長春新堿、羥基喜樹堿等[28-30]。例如王洪剛等[28]采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備了青藤堿PLGA-TPGS納米粒，其平均粒徑小于200 nm，青藤堿的載藥量為（9.3±1.7）%;進一步研究表明，該納米粒具有被動肝靶向遞藥特性，對HepG2細胞具有顯著的抑制作用。郭婷婷[29]采用復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法制備了硫酸長春新堿PEG-PLGA納米粒。該納米粒的粒徑小于200 nm，硫酸長春新堿的載藥量和包封率分別為（6.54±1.3）%、（70.5±1.5）%;進一步研究發(fā)現(xiàn)，該納米粒具有顯著的被動肝靶向遞藥特性以及較強的體外抗肝腫瘤活性。劉萍[30]將10-羥基喜樹堿（HCPT）作為模型藥，采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備了載HCPT的PEG- GFLG-PEI-PLGA（PGPP）納米粒。該納米粒的載藥量、包封率分別為（3.76±0.13）%、（81.2±2.7）%，且粒徑均一，具有良好的主動肝靶向遞藥特性;相比于未修飾的HCPT，該納米粒延長了HCPT的作用時間，并增強了其藥效。

3.4 苯丙素類及黃酮類成分納米粒/微粒

用于制備PLGA納米粒/微球的苯丙素類及黃酮類天然活性成分主要有槲皮素、姜黃素、水飛薊素、鬼臼毒素等[31-36]。如徐紅等[31-32]采用超聲乳化-溶劑揮發(fā)法制備了槲皮素PLGA-TPGS納米粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該納米粒具有被動肝靶向遞藥特性，對肝腫瘤具有良好的治療效果。俞婷婷[33]采用改良的溶劑揮發(fā)法制備的姜黃素聚合物納米粒呈均勻球形，且載藥量高、穩(wěn)定性良好，具有良好的抗肝腫瘤作用。何靜等[34-35]采用納米沉淀法制備了水飛薊素腸溶PLGA納米粒。該納米粒的平均粒徑為224 nm，Zeta電位為-37.8 mV，載藥量和包封率分別為（5.39±0.24）%、（74.7±2.2）%;其可在4 ℃條件下穩(wěn)定保存3個月，且能提高水飛薊素在大鼠體內(nèi)的吸收及組織分布，具有良好的被動肝靶向遞藥特性。劉松偉[36]采用溶劑揮發(fā)法制備了鬼臼毒素mPEG-PLGA納米粒膠束。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該納米粒膠束增強了鬼臼毒素的被動肝靶向遞藥特性，使其抗肝腫瘤效果更好且毒性更低。

3.5 強心苷類成分納米粒/微粒

以強心苷類天然活性成分制備PLGA納米粒/微球的研究也相對較少，主要有脂蟾毒配基（RBG）等[37-38]。RBG從蟾酥中分離得到，具有較強的抗腫瘤活性，但因其具有心臟毒性和疏水性，從而限制了其臨床應(yīng)用[37-40]。徐紅等[37-38]采用超聲乳化-溶劑揮發(fā)法制備了RBG- PLGA-TPGS納米粒，結(jié)果顯示其肝靶向遞藥特性及抗肝腫瘤作用良好。Dong等[39]采用超聲乳化-溶劑揮發(fā)法制備了RBG-Gal-SP188-PLGA納米粒，并經(jīng)細胞攝取實驗證明，該納米粒具有良好的主動肝靶向遞藥特性，且毒性較低。Chu等[40]采用超聲乳化-溶劑揮發(fā)法制備了以香豆素-6（C-6）為熒光劑的RBG-PLGA納米粒;進一步研究發(fā)現(xiàn)，該納米?？蓪-6和RBG同時遞送至HepG2細胞和HCa-F細胞中;并經(jīng)熒光倒置顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，該納米粒對肝臟的被動靶向遞藥特性較強，且具有較強的抗腫瘤作用。

3.6 其他類成分納米粒/微粒

除上述幾類成分外，用于制備PLGA納米粒/微球的還有葫蘆素B、丁香苦苷、羥基酪醇、三氧化二砷等[41-45]。例如王丹蕾等[41]制備了葫蘆素B-PLGA毫微球，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其被動肝靶向遞藥特性較好。劉婷[42]采用復(fù)乳法制備了丁香苦苷PEG-PLGA納米粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該納米粒的被動肝靶向遞藥特性、緩釋特性及抗肝腫瘤效果均較好。張亮[43]采用沉淀法制備了羥基酪醇mPEG-PLGA納米遞藥系統(tǒng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該納米遞藥系統(tǒng)具有較好的被動肝靶向遞藥特性。瞿旭東等[44]制備了三氧化二砷PLGA微球，并研究該微球?qū)Ω文[瘤模型兔的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該微球肝靶向性較好，且對肝腫瘤模型兔具有較好的治療效果。王娟[45]采用復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法將三氧化二砷包封至PLGA納米粒內(nèi)部，制備了三氧化二砷PLGA-聚乙二醇-乳糖酸-殼聚糖納米粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其主動肝靶向遞藥特性較好、抗肝腫瘤作用較強，且對肝臟的毒副作用較小。

綜上，筆者對抗肝腫瘤天然活性成分PLGA納米粒/微球的制備方法及其肝靶向遞藥系統(tǒng)進行了歸納整理，詳見表1。

4 結(jié)語

抗肝腫瘤天然活性成分PLGA納米粒/微球的研究廣泛，其制備方法與后處理方式成熟、多樣，且在肝腫瘤治療中的靶向遞藥系統(tǒng)研究也正持續(xù)深入，為抗肝腫瘤藥物新劑型的開發(fā)提供了參考。

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（收稿日期：2021-06-25 修回日期：2021-09-29）

（編輯：唐曉蓮）