陳辭 李卓 陽波 王勝峰

中圖分類號 R969.3;R725.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）23-2911-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.23.17

摘 要 目的：探討臨床藥師在兒童難治性嗜麥芽窄食單胞菌膿毒血癥治療中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為該病患兒的治療提供參考。方法：臨床藥師參與難治性嗜麥芽窄食單胞菌膿毒血癥患兒的診療過程。根據(jù)患兒的病理生理特點及抗菌藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)特性，臨床藥師建議抗感染方案調(diào)整為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉160 mg/（kg·d），每8 h 給藥1次+左氧氟沙星10 mg/kg，每12 h 給藥1次;針對患兒全身炎癥反應(yīng)重的臨床表現(xiàn)，臨床藥師建議加用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 mg/kg，每12 h 給藥1次抗炎輔助治療;同時，臨床藥師在整個治療過程中對患兒進(jìn)行個體化用藥監(jiān)護(hù)（包括頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉血藥濃度監(jiān)測、不良反應(yīng)監(jiān)測以及氧氣霧化給藥教育等），并對患兒隨訪1年。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師的建議?；純旱哪摱狙Y得以控制，病情好轉(zhuǎn)予以出院;隨訪中患兒未出現(xiàn)軟骨及關(guān)節(jié)損傷等不良反應(yīng)。結(jié)論：免疫力低下、入住重癥監(jiān)護(hù)病房時間長、氣管插管、惡性腫瘤等是嗜麥芽窄食單胞菌感染的高危因素。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的治療藥物監(jiān)測在兒童重癥感染治療中非常必要，權(quán)衡利弊、滿足一定條件后，兒童可以使用喹諾酮類抗菌藥物抗感染;在有效的抗感染治療下，小劑量糖皮質(zhì)激素可減輕膿毒血癥患兒全身炎癥反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 兒童;難治性;嗜麥芽窄食單胞菌;膿毒血癥;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

Pharmaceutical Care for a Child with Refractory Stenotrophomonas maltophilia Sepsis by Clinical Pharmacist

CHEN Ci1，LI Zhuo1，YANG Bo1，WANG Shengfeng2（1. Hengyang Medical School， University of South China/Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of University of South China， Hunan Hengyang 421001， China; 2. Dept. of Pharmacy， the Third Xiangya Hospital of Central South University， Changsha 410013， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the pharmaceutical care for a child with refractory Stenotrophomonas maltophilia sepsis by clinical pharmacists， and to provide reference for the treatment of children with this disease. METHODS： Clinical pharmacist participated in drug therapy for a child with refractory S. maltophilia sepsis. Based on the pathophysiological characteristics of the child and the PK/PD characteristics of the antimicrobials， clinical pharmacists suggested that the anti-infection regimen should be adjusted as cefoperazone sodium and sulbactam sodium 160 mg/（kg·d）， every 8 hours combined with levofloxacin 10 mg/kg， every 12 hours. For clinical manifestations of severe inflammatory reaction， the clinical pharmacist suggested receiving methylprednisolone sodium succinate 1 mg/kg additionally， every 12 hours， for anti-inflammatory adjuvant therapy. At the same time， clinical pharmacist provided individualized pharmaceutical care （including the detection of blood concentration of cefoperazone sodium and sulbactam sodium， the detection of ADR and medication education of oxygen atomization） during the treatment， and followed up the child for one year. RESULTS： The doctors adopted the suggestions of clinical pharmacists. The sepsis was controlled， the child’s condition were improved and then discharged. During the follow-up， the child did not suffered from ADR， such as cartilage and joint injury. CONCLUSIONS： Hypoimmunity， long stay in intensive care unit， endotracheal intubation and malignant tumor are the high risk factors of S. maltophilia infection. The monitoring of therapeutic drugs of cefoperazone sodium and sulbactam sodium is very necessary in the treatment of severe infection in children. After weighing the advantages and disadvantages and meeting certain conditions， children can use quinolones for anti-infection; based on the effective anti-infection treatment， low-dose glucocorticoid can reduce the systemic inflammatory respense in patients with sepsis.

KEYWORDS? ?Children; Refractory; Stenotrophomonas maltophilia; Sepsis; Pharmaceutical care

嗜麥芽窄食單胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）是一種低毒力、非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌，廣泛存在于自然界中。近年來，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用以及氣管插管等侵入性操作的增加，該菌逐漸成為院內(nèi)感染主要的條件致病菌，尤其易導(dǎo)致免疫力低下的患者出現(xiàn)感染[1]。嗜麥芽窄食單胞菌對多種抗菌藥物天然耐藥[2]，大大縮小了臨床可用于治療該菌感染的抗菌藥物選擇范圍，從而增加了臨床抗感染治療的難度。血流感染是嗜麥芽窄食單胞菌感染常見的臨床綜合征，其預(yù)后差[3];另有回顧性病例對照研究表明，嗜麥芽窄食單胞菌血流感染患者死亡的風(fēng)險比是同期住院的非嗜麥芽窄食單胞菌血癥患者的8倍[4]。本文探討分析1例小兒難治性嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥，根據(jù)患兒病原菌藥敏試驗報告、感染嚴(yán)重程度以及抗菌藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特點，結(jié)合患兒病理生理特點，在循證證據(jù)支持和患兒家屬知情同意下制定了適宜的治療方案，有效控制了患兒病情?，F(xiàn)報道如下，期望為兒童嗜麥芽窄食單胞菌重癥血流感染的治療提供參考。

1 病例資料

患兒，男，9個月，體質(zhì)量9 kg，因“反復(fù)發(fā)熱4 d”于2020年1月入住于中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院兒科。患兒平素身體體質(zhì)一般，入院前20余天曾因重型“手足口病”于外院兒科重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）治療，入住PICU期間接受頭孢呋辛、阿奇霉素、美羅培南抗感染以及還原型谷胱甘肽護(hù)肝等治療，出院時患兒一般情況尚可。

患兒入院查體如下：體溫39.1℃（腋溫），脈搏145次/min，呼吸36次/min，血壓89/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）?；純侯i部可捫及數(shù)個花生粒大小的淋巴結(jié)，唇黏膜紅潤，口腔黏膜無潰瘍或充血，咽部有充血，扁桃體不大。患兒肺部呼吸音粗，未聞及干濕啰音?；純焊共科教梗故胶粑嬖?，脾肋下2.5 cm可觸及，肝肋下2.5 cm可觸及?；純嚎耸?、布氏、巴氏征均為陰性。

患兒輔助檢查結(jié)果如下：血常規(guī)示白細(xì)胞（WBC）17.62×109 L-1↑（“↑”表示高于正常范圍），中性粒細(xì)胞百分比（N%）36.6%↓（“↓”表示低于正常范圍），C反應(yīng)蛋白（CRP）24.15 mg/L↑，紅細(xì)胞沉降率（ESR）37 mm/h↑;降鈣素原（PCT）0.28 ng/mL↑;血涂片示未見異型淋巴細(xì)胞，可見中毒顆粒;肝功能示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）218 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）111 U/L↑;病毒四項示抗EB病毒衣殼抗原免疫球蛋白G（IgG）抗體陽性;胸片示支氣管炎。

患兒入院診斷如下：（1）發(fā)熱原因待查，考慮為傳染性單核細(xì)胞增多癥？支氣管肺炎？（2）肝功能異常。

2 主要診療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 主要診療過程

患兒1月6日入院后暫予頭孢地嗪抗感染、注射用還原型谷胱甘肽護(hù)肝、小兒牛黃清心散清熱鎮(zhèn)驚對癥治療。入院第4天，患兒仍反復(fù)高熱，最高體溫達(dá)40 ℃，發(fā)熱時伴寒戰(zhàn)、面色蒼白、口唇發(fā)紺、四肢冰涼，精神反應(yīng)差，予退熱藥物后體溫可降至正常。入院第1天的血培養(yǎng)結(jié)果回報提示嗜麥芽窄食單胞菌感染，對米諾環(huán)素、左氧氟沙星、復(fù)方磺胺甲噁唑敏感。該患兒9月齡，臨床主要表現(xiàn)為高熱、發(fā)熱時伴寒戰(zhàn)，查體肝脾大、咽部腫痛，入院時血常規(guī)示白細(xì)胞明顯升高、CRP水平升高、脈搏加快，而血培養(yǎng)回報示嗜麥芽假單胞菌感染，故臨床考慮診斷為膿毒血癥。患兒入院第4天仍有高熱，感染中毒癥狀重，且嗜麥芽假單胞菌系少見的致病菌，對碳青霉烯、頭孢菌素等抗生素均耐藥，故臨床藥師根據(jù)血培養(yǎng)藥敏試驗結(jié)果及《中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識》選用復(fù)方磺胺甲噁唑片0.27 g（每12 h給藥1次，口服）聯(lián)合注射用頭孢派酮鈉舒巴坦鈉0.48 g（每8 h給藥1次，靜脈滴注）抗感染治療[5]，并給予人免疫球蛋白提高免疫力、開喉劍噴霧緩解咽部疼痛等對癥治療。

入院第5天，患兒仍反復(fù)高熱，臨床醫(yī)師查體發(fā)現(xiàn)其腹部及頸部有大片皮疹，考慮由復(fù)方磺胺甲噁唑引起皮疹的可能性大，故停用復(fù)方磺胺甲噁唑，并予以葡萄糖酸鈣注射液抗過敏治療。而后患兒病情重，臨床醫(yī)師權(quán)衡利弊，在充分告知患兒家屬左氧氟沙星潛在的不良反應(yīng)并獲得家屬知情同意及簽字后，加用左氧氟沙星注射液0.1 g（每天給藥1次，靜脈滴注）抗感染治療。為評估頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的有效性及安全性，臨床藥師建議監(jiān)測該藥物的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。臨床醫(yī)師予以采納，治療藥物監(jiān)測（TDM）結(jié)果回報：頭孢哌酮25.6 μg/mL、舒巴坦11.8 μg/mL。臨床藥師經(jīng)查閱文獻(xiàn)[6-7]，結(jié)合患兒復(fù)查的炎癥指標(biāo)呈下降趨勢，認(rèn)為患兒的血藥濃度尚可，繼續(xù)之前頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的給藥方案。

入院第7～8天，患兒腹部及頸部的皮疹基本消退，但相繼出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴喘息及腹瀉等癥狀。臨床醫(yī)師給予患兒小兒咳嗽糖漿止咳、布地奈德混懸液+硫酸特布他林霧化液氧氣霧化抗炎平喘、蒙脫石散+雙歧三聯(lián)活菌散劑止瀉等對癥治療。

入院第9天，患兒仍反復(fù)高熱，最高體溫為39.6 ℃（腋溫），發(fā)熱時伴寒戰(zhàn)，面色蒼白，脈搏151次/min，呼吸40次/min，精神反應(yīng)欠佳?？紤]患兒病情危重，故轉(zhuǎn)入PICU繼續(xù)治療。復(fù)查血常規(guī)及炎癥指標(biāo)結(jié)果回報：WBC 10.44×109 L-1、N% 37.7%↓、CRP 68.69 mg/L↑、PCT 0.16 ng/mL↑。臨床藥師會診考慮患者為嬰幼兒，對左氧氟沙星的代謝速度較成人快，故0.1 g，每日1次的給藥劑量不能達(dá)到有效血藥濃度。臨床藥師通過查閱UpToDate臨床決策支持系統(tǒng)及參考相關(guān)指南后發(fā)現(xiàn)，6個月～5歲兒童的左氧氟沙星推薦給藥劑量為8～10 mg/kg，每12 h給藥1次，故臨床藥師建議調(diào)整左氧氟沙星注射液為0.1 g，每12 h給藥1次[8]。同時，針對患兒反復(fù)高熱、伴有全身炎癥反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，根據(jù)《拯救膿毒癥運動兒童膿毒性休克和膿毒癥相關(guān)器官功能障礙國際指南》[9]，臨床藥師建議加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 mg/kg（每12 h給藥1次，靜脈滴注）進(jìn)行抗炎輔助治療，臨床醫(yī)師予以采納。

入院第11天，患兒體溫恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰、精神反應(yīng)較前好轉(zhuǎn)。入院第14天復(fù)查血常規(guī)、CRP及肝功能示：WBC 9.0×109 L-1、N% 44.8%↓、CRP 25.38 mg/L↑、ALT 44 U/L↑、AST 39 U/L。入院第18天，再次復(fù)查血常規(guī)及CRP示：WBC 9.4×109 L-1、N% 41.8%↓、CRP 10.38 mg/L↑。血培養(yǎng)回報無菌生長;患兒病情好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱，無咳嗽、咳痰、腹瀉等癥狀，精神反應(yīng)尚可;查體咽部無充血，雙側(cè)扁桃體無腫大，雙肺呼吸音清，予以出院。患兒出院帶藥如下：左氧氟沙星片0.1 g（每12 h給藥1次，口服）序貫治療5天。出院診斷如下：1）膿毒血癥（嗜麥芽假單胞菌感染）;2）急性支氣管肺炎;3）肝功能異常。患兒住院期間抗感染治療方案如表1所示。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉血藥濃度監(jiān)測 該患兒病情危重，臨床醫(yī)師根據(jù)藥品說明書給予其頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的劑量為嚴(yán)重感染的最大劑量160 mg/（kg·d）。臨床藥師考慮該患者為嬰幼兒，藥物代謝個體差異顯著，可導(dǎo)致頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的PK/PD發(fā)生顯著變化。此外，嬰幼兒的血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易透過血腦屏障到達(dá)中樞系統(tǒng)，故須警惕頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉濃度過高而引起相關(guān)性腦病的不良反應(yīng)。因此，臨床藥師建議監(jiān)測頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的血藥濃度來評估其療效及風(fēng)險。臨床醫(yī)師接受臨床藥師的建議，在頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉第5次給藥前30 min抽血監(jiān)測其血藥濃度，結(jié)果回報：頭孢哌酮25.6 μg/mL，舒巴坦11.8 μg/mL。由于目前美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）無該藥的藥敏試驗折點，且引起抗生素相關(guān)性腦病的上限濃度也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此臨床藥師通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在重癥感染患者中，以游離血藥濃度水平維持在目標(biāo)菌群的1～4倍最低抑菌濃度（MIC）之上的時間百分比達(dá)到100%（100%fT>1～4倍MIC）為PK/PD目標(biāo)值，100%fT>10倍MIC為安全上限閾值[6-7]。同時臨床藥師查閱到頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對嗜麥芽假單胞菌的50%抑菌濃度（MIC50）為8 μg/mL、MIC90為16 μg/mL[10]，結(jié)合患兒臨床療效和用藥安全，考慮頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉給藥方案安全有效，建議繼續(xù)按之前的給藥劑量治療。

2.2.2 不良反應(yīng)的監(jiān)測 不良反應(yīng)的監(jiān)測要點如下：①充分告知患兒家屬甲潑尼龍琥珀酸鈉、復(fù)方磺胺甲噁唑、左氧氟沙星注射液等藥物潛在的不良反應(yīng)，并通過每日查房對其可能發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。②在患兒使用復(fù)方磺胺甲噁唑后第2天，臨床藥師查體發(fā)現(xiàn)其腹部及頸部有大片皮疹。臨床藥師根據(jù)藥品不良反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)，考慮患兒皮疹很可能是復(fù)方磺胺甲噁唑引起的過敏癥狀，故建議立即停藥，并給予葡萄糖酸鈣注射液抗敏治療。同時臨床藥師告知患兒家屬，患兒對復(fù)方磺胺甲噁唑過敏的可能性大，今后就診時須告知臨床醫(yī)師患兒有磺胺類藥物過敏史。③目前，喹諾酮類藥物用于兒童仍存在爭議，因此臨床藥師在該患兒出院后6個月及1年時進(jìn)行了2次隨訪，結(jié)果患兒未出現(xiàn)明顯軟骨及關(guān)節(jié)損傷的不良反應(yīng)。④靜脈滴注人免疫球蛋白的過程中可能會出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱等輸液反應(yīng)，因此臨床藥師建議護(hù)士緩慢滴注該藥;同時，由于大劑量的人免疫球蛋白會干擾抗體的產(chǎn)生，故臨床藥師告知家屬在9個月內(nèi)患兒不宜進(jìn)行麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎等減毒活疫苗的預(yù)防接種。

2.2.3 氧氣霧化給藥教育 患兒在住院期間出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴喘息，臨床予以氧氣霧化抗炎平喘治療。臨床藥師給患兒家屬介紹了霧化給藥的特點、目的及注意事項，對霧化給藥進(jìn)行了示范操作，并囑咐家屬：患兒在使用布地奈德混懸劑霧化后要堅持給其清洗口腔及顏面部，以減少患兒出現(xiàn)聲音嘶啞、口腔真菌感染的風(fēng)險及減少藥物對皮膚的刺激。

3 討論

3.1 嗜麥芽窄食單胞菌血流感染的高危因素

嗜麥芽窄食單胞菌是一種條件致病菌，盡管其毒力和致病性較低，但在免疫缺陷患者和入住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的患者等特殊人群中可誘發(fā)嚴(yán)重的感染，以呼吸道感染和血流感染最為常見[11]。大量研究表明，免疫力低下或使用免疫抑制劑、ICU 入住時間長、氣管插管或氣管切開、留置中心靜脈導(dǎo)管、惡性腫瘤、長期暴露于廣譜抗生素等是嗜麥芽窄食單胞菌感染的高危因素[5，12-13]。Hotta等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)既往30 d內(nèi)使用過碳青霉烯類抗菌藥物是嗜麥芽窄食單胞菌血流感染的獨立危險因素。本例患兒年齡小，平時體質(zhì)一般，本次入院20余天前因重癥手足口病合并支氣管炎入住過外院PICU，住外院期間相繼使用頭孢呋辛、阿奇霉素、美羅培南等抗感染治療，屬于嗜麥芽窄食單胞菌血流感染的高危人群。

3.2 小兒嗜麥芽窄食單胞菌血流感染的抗感染治療

嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類抗生素天然耐藥，對青霉素、頭孢菌素、氨基糖苷類抗生素耐藥率高。我國CHINET監(jiān)測網(wǎng)2020年的資料顯示，嗜麥芽窄食單胞菌對米諾環(huán)素、替加環(huán)素、復(fù)方磺胺甲噁唑、左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的耐藥率較低，分別為2.3%、2.7%、6.7%、10.8%、22.6%[15]。目前對于嗜麥芽窄食單胞菌的治療，我國指南推薦的藥物有復(fù)方磺胺甲噁唑、喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、四環(huán)素類、替加環(huán)素和多黏菌素等[5]。

研究表明，許多抗菌藥物對嗜麥芽窄食單胞菌具有體外協(xié)同作用，聯(lián)合用藥可延緩細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生[16]。對于重癥患者可聯(lián)合用藥，臨床上聯(lián)合治療通常以復(fù)方磺胺甲噁唑為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他抗菌藥物（如喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑等）;而對于無法應(yīng)用復(fù)方磺胺甲噁唑的患者，最常用的是喹諾酮類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)合使用[5]。本例患兒嗜麥芽窄食單胞菌血流感染明確，藥敏結(jié)果回報提示其對米諾環(huán)素、左氧氟沙星、復(fù)方磺胺甲噁唑敏感。由于四環(huán)素類抗菌藥物可引起牙齒永久性變色，導(dǎo)致牙釉質(zhì)發(fā)育不良，故8歲以下小兒禁用;其次，該類藥物的血清藥物濃度較低，因此不宜作為本例患兒首選。Ko等[17]的研究表明，喹諾酮類藥物對嗜麥芽假單胞菌感染病死率的影響與復(fù)方磺胺甲噁唑相當(dāng)，研究結(jié)論支持臨床選擇喹諾酮類抗菌藥物來治療嗜麥芽假單胞菌感染。該患兒抗嗜麥芽窄食單胞菌的初始治療是選用的復(fù)方磺胺甲噁唑聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，后來由于患兒出現(xiàn)皮疹并考慮是由復(fù)方磺胺甲噁唑?qū)е碌?，故停用?fù)方磺胺甲噁唑。臨床醫(yī)師權(quán)衡利弊后加用左氧氟沙星10 mg/kg，每天給藥1次抗感染治療，但其療效并不顯著。而后臨床藥師通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，對于5歲以下兒童，左氧氟沙星在體內(nèi)被清除的速度是成人的2倍，因此6個月～5歲兒童推薦劑量為10 mg/kg，每12 h給藥1次[18]。本例患兒為9月齡，考慮到0.1 g，每天給藥1次的劑量達(dá)不到有效血藥濃度，臨床藥師建議將左氧氟沙星調(diào)整為0.1 g，每12 h給藥1次。臨床醫(yī)師予以采納并取得了較好的臨床療效。

3.3 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉TDM在兒童重癥感染治療中的必要性

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是第三代頭孢菌素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)合制劑。該藥物具有抗菌譜廣、作用強(qiáng)等特點，是兒童重癥感染治療中的重要藥物之一。隨著近些年來頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的廣泛使用，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)報道的不良反應(yīng)事件也越來越多[19-20]。兒童的各器官尚未發(fā)育完全，再加上病理狀態(tài)對其機(jī)體的影響，導(dǎo)致患兒個體間的PK/PD差異較大。因此，在治療過程中應(yīng)借助TDM手段并以PK/PD為導(dǎo)向進(jìn)行個體化給藥。然而，由于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉安全濃度范圍較寬，目前開展該藥物TDM的醫(yī)療機(jī)構(gòu)并不多，但TDM的開展對于兒童、老人、肝腎功能不全、危重癥等特殊患者是很有必要的。如謝悅良等[21]研究發(fā)現(xiàn)，TDM在頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致腦病診療中發(fā)揮了重要的作用。

研究表明，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在兒童患者中的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要包括重癥皮疹和抗生素腦?。ㄖ饕憩F(xiàn)為煩躁、抽搐、癲癇發(fā)作等）[22]，其中抗生素腦病的發(fā)生與其血清或腦脊液藥物濃度呈高度相關(guān)[23]。Fugate等[24]的研究表明，重癥患者中15%腦病的發(fā)生與頭孢菌素具有相關(guān)性。事實上，重癥患者的抗菌藥物致腦病發(fā)生危險在臨床上被遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估[25]。對于兒童患者而言，因肝腎代謝及血腦屏障功能尚未發(fā)育完全，大劑量的抗生素易導(dǎo)致抗生素腦病。TDM可動態(tài)監(jiān)測藥物在患兒體內(nèi)的血藥濃度，臨床根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量，可避免血藥濃度過高導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生。此外，由于抗生素腦病缺乏特異性臨床特征及標(biāo)志，易被誤診為病毒性腦膜炎、代謝性腦病等疾病[26];而TDM結(jié)果還可作為一種客觀指標(biāo)協(xié)助抗生素腦病的診斷和治療，并具有無創(chuàng)、快速、經(jīng)濟(jì)等特點。

因此，在兒童重癥感染治療中，為保障藥物治療的安全有效，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉TDM是值得推廣的。該患兒病情較重，臨床醫(yī)師根據(jù)藥品說明書給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉160 mg/（kg·d）抗感染治療。臨床藥師考慮該患者為嬰幼兒并使用大劑量的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，建議通過TDM來評估其療效及風(fēng)險。臨床醫(yī)師予以采納?；純涸谡麄€治療中未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)并取得了較好的臨床療效。

3.4 喹諾酮類抗菌藥物在兒童患者中應(yīng)用的安全性分析

喹諾酮類抗菌藥物可引起幼年動物軟骨及關(guān)節(jié)的損傷，大部分該類藥物的說明書中明確規(guī)定其不宜用于、避免用于或禁用于18歲以下的兒童，從而導(dǎo)致喹諾酮類抗菌藥物在兒童的臨床應(yīng)用中受到限制。然而，大量的臨床資料表明，在兒童中使用喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致軟骨和關(guān)節(jié)損害的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。例如Bradley 等[27]為評估左氧氟沙星對肌肉骨骼系統(tǒng)的毒副作用，在兒童患者中開展了一項為期5年的前瞻性隨機(jī)對照研究，結(jié)果表明左氧氟沙星導(dǎo)致兒童軟骨損傷的不良反應(yīng)非常罕見。Patel等[28]同樣認(rèn)為喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致兒童關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)病的風(fēng)險小，且不會導(dǎo)致長期的后遺癥。國內(nèi)外相關(guān)權(quán)威教科書中均提出對于兒童和青少年不應(yīng)絕對禁止應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物，在充分權(quán)衡利弊的情況下，兒童可以使用該類抗菌藥物[29-30]。

目前，有指南推薦喹諾酮類抗菌藥物用于兒童部分感染疾病的治療，如鼠疫、吸入性炭疽、嚴(yán)重和復(fù)雜的尿路感染、復(fù)雜性腎盂腎炎等[8]，但是其常見的毒副作用卻不容忽視。該類藥物常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚過敏、光敏反應(yīng)和肝酶水平升高、肌腱炎、肌腱斷裂等[28，31]。因此，在使用喹諾酮類抗菌藥物的過程中要嚴(yán)格控制劑量和療程，避免長期用藥，同時密切監(jiān)測潛在的不良反應(yīng)。

本文的病例中，病原菌嗜麥芽窄食單胞菌對多種抗菌藥物天然耐藥，可供選擇的抗感染藥物非常有限;加之患兒病情危重，對復(fù)方磺胺甲噁唑過敏而不宜使用。在充分權(quán)衡利弊后，臨床藥師建議使用足量左氧氟沙星聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的抗感染方案，并在患者家屬充分知情的條件下執(zhí)行。由于左氧氟沙星用于9個月齡幼兒屬于超說明書用藥，臨床醫(yī)師通過醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會及倫理委員會審批備案（倫理批件號：快21131）。臨床藥師對患兒進(jìn)行了1年的隨訪，結(jié)果患兒未出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、軟骨發(fā)育不良等不良事件。該做法完全符合我國在《喹諾酮類抗菌藥物在兒童應(yīng)用中的專家共識》中提出的<18歲兒童使用喹諾酮類抗菌藥物時必須滿足的條件[8]。

3.5 糖皮質(zhì)激素在兒童膿毒血癥中使用的利弊

膿毒血癥是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，而糖皮質(zhì)激素則可通過影響炎癥瀑布式級聯(lián)反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)從而減輕炎癥反應(yīng)[32]，以起到治療膿毒血癥的作用。此外，研究表明部分膿毒血癥患者（尤其是膿毒血癥休克患者）存在腎上腺皮質(zhì)功能不全，給予外源性的糖皮質(zhì)激素將使其獲益[33-34]。因此，臨床上糖皮質(zhì)激素被廣泛用于膿毒血癥的輔助治療。

一項全球范圍的研究表明，糖皮質(zhì)激素在嚴(yán)重膿毒血癥患兒中的使用率高達(dá)45%[35]。然而，糖皮質(zhì)激素用于治療兒童膿毒血癥的有效性及安全性仍存在爭議。El-nawawy等[36]的研究表明，感染性休克患者早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可縮短休克逆轉(zhuǎn)時間而不升高病死率及重復(fù)感染發(fā)生率;但也有研究顯示，給予糖皮質(zhì)激素并不能顯著降低兒童膿毒血癥患者的病死率[37]。另一項國外的Meta分析納入了42項隨機(jī)對照試驗，包括9 969名成人和225名兒童膿毒血癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能小幅降低其病死率，但同時也增加了神經(jīng)肌肉無力的發(fā)生風(fēng)險[38]。因此，2020年《拯救膿毒癥運動兒童膿毒性休克和膿毒癥相關(guān)器官功能障礙國際指南》中并不推薦糖皮質(zhì)激素作為膿毒血癥的常規(guī)治療方案，僅在頑固性的膿毒性休克患者中可嘗試使用[9]。早期的教材曾推薦使用大劑量的糖皮質(zhì)激素用于膿毒血癥的治療，但在實際臨床中并未取得理想的療效。有大量的研究表明，大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊療法對重癥膿毒血癥的治療弊大于利，而小劑量激素能降低膿毒血癥患者的病死率，對改善病情有一定的臨床價值[39-40]，但其最佳的給藥劑量及給藥時機(jī)尚需更多大樣本、多中心、隨機(jī)臨床研究進(jìn)一步探討。因此，糖皮質(zhì)激素在兒童膿毒血癥的使用中一定要權(quán)衡利弊，選擇適當(dāng)?shù)膭┝考氨O(jiān)測潛在不良反應(yīng)在治療過程中尤其重要。

本例患兒反復(fù)高熱十余天，在給予有針對性的抗感染方案及相應(yīng)的對癥治療后，盡管相關(guān)炎癥指標(biāo)水平有所下降，但仍有反復(fù)發(fā)熱。患兒脈搏及呼吸加快、臉色蒼白、伴有全身炎癥反應(yīng)，臨床藥師建議給予1 mg/kg，每12 h給藥1次的甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注抗炎輔助治療，結(jié)果取得了較好的臨床療效，且未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。因此，對于伴有全身炎癥反應(yīng)的危重患兒，在有效的抗感染治療前提下酌情加用小劑量的糖皮質(zhì)激素抗炎輔助治療可能是一個不錯的選擇。

4 結(jié)語

小兒嗜麥芽窄食單胞菌膿毒血癥的藥物治療應(yīng)根據(jù)患兒的病情嚴(yán)重程度、病理生理特點、藥敏試驗結(jié)果、抗菌藥物的PK/PD特性等制訂個體化給藥方案。本病例中，臨床藥師在循證證據(jù)的支持下選擇頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合足量左氧氟沙星抗感染、小劑量糖皮質(zhì)激素抗炎輔助治療，取得了理想的臨床療效。同時，本文就頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉TDM在兒童重癥感染治療中的必要性以及喹諾酮類抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素等在兒童患者應(yīng)用中的安全性問題進(jìn)行了探討和分析，充分體現(xiàn)了臨床藥師在專業(yè)工作中的豐富經(jīng)驗和大膽求證的探索精神，也為臨床治療該疾病提供了一定的參考。

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（收稿日期：2021-04-06 修回日期：2021-09-07）

（編輯：劉明偉）