張宸 凡馨 金秋晨 陳永法

中圖分類號 R951 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）23-2822-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.23.02

摘 要 目的：借鑒日本兒童藥定價及價格激勵政策，為我國兒童藥價格體系的完善提供參考。方法：分析日本藥品定價策略，總結(jié)日本兒童藥價格激勵政策及其實施現(xiàn)狀與效果，提出完善我國兒童藥價格體系的建議。結(jié)果與結(jié)論：日本醫(yī)保藥品定價策略包括醫(yī)保目錄準入定價和醫(yī)保目錄內(nèi)藥品價格調(diào)整兩種類型，其中兒童藥價格激勵政策主要包括兒童新藥初次定價補正加算、目錄內(nèi)新增兒童適應證加算和其他措施（如符合條件的藥品可獲得間接價格補償、衛(wèi)生技術評估時要考慮兒童因素等）等。整體而言這些措施加快了日本兒童藥研發(fā)上市、有效推動了日本兒童藥發(fā)展。筆者建議我國應開展體現(xiàn)兒童藥特殊性的衛(wèi)生技術評估，對兒童藥醫(yī)保支付價格予以適當?shù)闹苯觾r格激勵，并合理制定兒童適用的藥品品規(guī)的價格并給予價格激勵，以促進我國兒童藥的發(fā)展。

關鍵詞 兒童藥;定價機制;價格激勵政策;加算;日本

Pediatric Drug Pricing and Price Incentive Policy in Japan and Its Enlightenment to China

ZHANG Chen，F(xiàn)AN Xin，JIN Qiuchen，CHEN Yongfa（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT  ?OBJECTIVE： To learn from pediatric drug pricing and price incentive policy in Japan， and to provide reference for the improvement of pediatric drug price system in China.? METHODS： The drug pricing strategy of Japan was analyzed， and price incentive policy of pediatric drugs in Japan and its implementation status and effect were summarized. The suggestions of perfecting the price system of pediatric drugs in China were put forward. RESULTS & CONCLUSIONS： The pricing strategy of medical insurance drugs in Japan included two types， such as access pricing of medical insurance list and price adjustment of drugs in medical insurance list. Among them， price incentive policy for pediatric drugs mainly included the premium for initial pricing of new pediatric drugs， the premium for drugs with newly added pediatric indication included in medical insurance list and other measures （such as eligible drugs could obtain indirect price compensation， and children’s factors could be considered in health technology assessment）. Overall， these measures accelerated the R&D and marketing of Japanese pediatric drugs， and effectively promoted the development of pediatric drugs in Japan. The author suggests that our country should carry out health technology assessment which reflects the particularity of pediatric drugs， give appropriate direct price incentives to the payment price of pediatric drugs， and reasonably set the price of drug specification suitable for children and give price incentives so as to promote the development of pediatric drugs in China.

KEYWORDS? ?Pediatric drugs; Pricing mechanism; Price incentive policy; Premium; Japan

兒童與成人在藥物的吸收、分布、代謝和排泄方面存在許多差異，故藥物不能以成人劑量簡單折算后供兒童使用[1]。目前，兒童藥存在兒童專用劑型少、規(guī)格少、品種匱乏，藥品包裝說明書中關于兒童劑量、療效、安全性等信息不充分，以及超說明書用藥等問題，兒童甚至被稱為“臨床治療意義上的孤兒（therapeutic? ?orphan）”[2]。

除了兒童受試者招募困難和存在倫理問題導致兒童藥臨床試驗難開展等原因外，兒童藥的研發(fā)、生產(chǎn)投入高，相對成人藥而言盈利較少，也是企業(yè)研發(fā)兒童藥積極性不高的另一重要原因[2]。目前，世界各國兒童藥激勵政策主要集中在藥品注冊環(huán)節(jié)，如延長兒童藥專利期、兒童藥優(yōu)先審評等，但在能直接激勵兒童藥生產(chǎn)企業(yè)的醫(yī)保準入定價環(huán)節(jié)卻鮮有政策涉及[3-4]?？紤]到成本-效益問題，如果能在定價環(huán)節(jié)也給予兒童藥價格方面的支持，將進一步推動兒童藥的發(fā)展。

為鼓勵兒童藥研發(fā)、上市，日本除出臺了與歐美類似的延長兒童藥專利期等措施外，其獨特的藥品定價制度更是對兒童藥產(chǎn)生了直接價格激勵，獲得了很好的成效。為此，本文對日本兒童藥定價及價格激勵政策進行分析，旨在為我國兒童藥價格體系的完善提供參考。

1 日本醫(yī)保藥品定價

日本《健康保險法》第七十六條規(guī)定，凡是適用于醫(yī)療保險的藥品價格統(tǒng)一由厚生勞動省制定。日本醫(yī)保藥品定價包括醫(yī)保目錄準入定價和醫(yī)保目錄內(nèi)藥品價格調(diào)整兩種類型。

1.1 醫(yī)保目錄準入定價

按照《日本藥品價格計算基準》，新藥首次進入醫(yī)保目錄時根據(jù)在目錄內(nèi)有無可比較的類似藥品采取不同的定價方案[5]（如圖1所示）。若新藥有可比較的類似藥，則采用類似藥比較方式定價，類似藥比較方式按照新藥創(chuàng)新程度又分為Ⅰ和Ⅱ兩種形式;若新藥沒有可比較的類似藥，則按成本定價法確定價格[6]。此外，若新藥僅為已上市藥品的新規(guī)格，則可直接按照“規(guī)格間調(diào)整”的方式確定價格[7]。

1.2 醫(yī)保目錄內(nèi)藥品價格調(diào)整

日本醫(yī)保目錄現(xiàn)有約16 000種藥品，厚生勞動省每2年對這些藥品進行價格調(diào)整[5]。目錄內(nèi)藥品首先按照市場實際價格初步調(diào)整藥價，再根據(jù)相關因素對價格調(diào)增或調(diào)減。調(diào)增或調(diào)減因素包括新增兒童和罕見病適應證、是否符合“鼓勵創(chuàng)新、避免超適應證用藥”條件、衛(wèi)生技術評估結(jié)果、仿制藥對原研藥的替代率、藥品在目錄內(nèi)存在的時間等。若存在實際銷售大幅超過預期、主要適應證發(fā)生變化、主要適應證的用法用量發(fā)生變化等情形，還需要對目錄內(nèi)藥品進行重新定價[8]。

2 日本兒童藥價格激勵政策

日本厚生勞動省在藥品醫(yī)保準入及定價的過程中，通過一系列直接或間接影響兒童藥價格的措施激勵兒童藥研發(fā)，其中最主要的價格激勵措施為兒童藥價格加算（以下簡稱“兒童加算”）。兒童加算分為兒童新藥初次定價補正加算和目錄內(nèi)新增兒童適應證加算，兩者的加算幅度均在5%～20%。除此之外，日本還給符合“鼓勵創(chuàng)新、消除超適應證用藥”條件的兒童藥以間接價格補償并在通過衛(wèi)生技術評估（health technology assessment，HTA）調(diào)整藥品價格時，特殊考慮兒童因素[9]。日本兒童藥加算政策詳見表1。

2.1 兒童新藥初次定價補正加算

通過類似藥比較方式或成本計算方式定價的新藥可根據(jù)補正加算指標獲得加價，其補正加算指標及加算率由日本中央社會保險醫(yī)療協(xié)會（以下簡稱“中醫(yī)協(xié)”）制定。補正加算指標共有包括創(chuàng)新性、有用性、市場規(guī)模、兒童藥、在日本通過優(yōu)先審批全球首次上市等在內(nèi)的7個，且分別對應不同的加算率。

2006年，厚生勞動省在新藥定價的補正加算環(huán)節(jié)首次設立了兒童新藥初次定價補正加算，加算幅度設定為3%～10%，并于2008年將加算幅度增至5%～20%[10]。獲得該加算的藥品必須對兒童（包括嬰兒、幼兒、新生兒及低出生體重兒）適應證、劑量和給藥方法作出明確說明。若新藥在醫(yī)保目錄內(nèi)對應的類似藥已獲得兒童新藥初次定價補正加算，則不再重復加算;若藥品同時滿足市場規(guī)模加算和兒童新藥加算，則優(yōu)先采用加價幅度更高的兒童新藥加算;未在日本國內(nèi)進行臨床試驗的兒童藥品無法享受兒童新藥加算[11]。

2.1.1 有類似藥的兒童新藥補正加算方案 當與醫(yī)保目錄內(nèi)原有藥品在臨床療效、藥理作用、藥品成分、化學結(jié)構(gòu)以及給藥途徑等方面類似的兒童新藥進入目錄時，將該新藥與其類似藥進行對比，按照“新藥的日費用應與類似藥在規(guī)定用法用量下的標準日費用相同的原則”進行初步定價。根據(jù)創(chuàng)新程度不同，類似藥比較定價方式有2種：創(chuàng)新程度高的藥品適用類似藥比較方式Ⅰ，選取與其最類似的藥品價格進行比較;創(chuàng)新程度低的藥品適用類似藥比較方式Ⅱ，選取過去幾年所有類似藥的最低價格進行比較。只有采用類似藥比較方式Ⅰ的兒童新藥可獲得兒童新藥初次定價補正加算，具體加算幅度由日本中醫(yī)協(xié)確定[4]。

2.1.2 無類似藥的兒童新藥補正加算方案 若目錄內(nèi)沒有合適的類似藥可供價格比較，則使用成本計算方式對兒童新藥進行定價。2018年后，通過成本定價的兒童新藥也可獲得包括兒童新藥初次定價補正加算在內(nèi)的加算。與有類似藥的兒童新藥不同，其獲得的加算額在5%～20%基礎上還需再按該藥品的成本公開透明程度折算（公開透明程度=該藥可以公開的成本/總成本），具體折算幅度如表1所示。

2.2 目錄內(nèi)新增兒童適應證加算

2010年開始，在日本醫(yī)保目錄內(nèi)的藥品若新增兒童適應證也可獲得一定程度的價格加算。目錄內(nèi)新增兒童適應證加算幅度與兒童新藥初次定價補正加算幅度相同，均為5%～20%[4]。獲得新增兒童適應證加算的藥品必須根據(jù)臨床試驗結(jié)果在說明書中標明與兒童有關的治療效果和用法用量。但是在未進行或僅進行了部分臨床試驗，亦或僅通過文獻系統(tǒng)評價等所需成本很低的方式新增了兒童適應證的情況下，該藥則無法獲得相關加算。

2.3 其他兒童藥價格激勵政策

2.3.1 符合“鼓勵創(chuàng)新、消除超適應證用藥”條件的兒童藥還可額外獲得間接價格補償 2010年起，為了鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā)，逐步消除廣泛存在的超適應證用藥等問題，日本規(guī)定符合“鼓勵創(chuàng)新、消除超適應證用藥”條件的藥品在上市并被納入醫(yī)保目錄后可獲得加算（以下稱為“鼓勵創(chuàng)新等加算”），能夠享受在其仿制藥上市前或者在醫(yī)保目錄中15年不下調(diào)價格的優(yōu)惠[11]。獲得加算的藥品主要以日本醫(yī)療上必要性高的未上市藥物和超適應證用藥研討會（以下簡稱“研討會”）負責界定的藥品范圍為基礎。其中兒童藥是研討會的重點討論對象，為此，日本相關部門還設立了“兒童藥物療法發(fā)展改革小組”，專門負責界定符合條件的兒童藥范圍[12]。

2.3.2 進行衛(wèi)生技術評估時特殊考慮兒童因素 2019年，日本正式引入了HTA，在保持現(xiàn)行定價規(guī)則基礎上對部分藥品進行成本-效果評價，并將評價結(jié)果作為目錄內(nèi)藥品價格調(diào)整的依據(jù)。日本目前優(yōu)先將市場規(guī)模大或單價明顯較高的藥品選作HTA評價對象，但是出于價格保護的考慮，首次納入目錄的兒童專用藥暫不適用HTA法調(diào)整價格[13]。

在應用HTA對具有兒童適應證的藥品進行評估時，相關人員不僅會充分考慮兒童用藥和成人間的差異，對兒童目標人群單獨確定增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），而且給予了兒童藥更高的價格調(diào)整閾值。根據(jù)現(xiàn)有報銷水平、支付意愿調(diào)查結(jié)果、人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP ）和各國藥價情況，日本目前基于ICER的基本價格調(diào)整閾值設為500、750、1 000萬日元/質(zhì)量調(diào)整壽命年（QALY）;但是對于治療方法有限的兒童疾病，則可在基本價格調(diào)整閾值的基礎上再提高50%來設定閾值，這意味著厚生勞動省可以接受兒童藥相較其他藥更高的醫(yī)保支付價格[14]。

3 日本兒童藥價格激勵政策實施現(xiàn)狀及效果分析

日本兒童藥相關價格政策出臺后，已有多個藥品獲得包括兒童新藥初次定價補正加算和目錄內(nèi)新增兒童適應證加算，兒童藥研發(fā)顯著加速。本文對截至2020年12月底厚生勞動省官網(wǎng)所公布的獲得兒童藥加算的藥品做了進一步統(tǒng)計分析。其中，獲得兒童新藥初次定價補正加算的藥品由《新藥清單》（《新醫(yī)薬品一覧表》）統(tǒng)計得出，獲得目錄內(nèi)新增兒童適應證加算的藥品由《與兒科適應證相關的附加項目清單》（《小児適応の効能追加等に係る加算品目表》）統(tǒng)計得出。日本2006-2020年獲得兒童藥加算的藥品統(tǒng)計如表2所示。

3.1 兒童藥加算實施現(xiàn)狀

3.1.1 兒童新藥初次定價補正加算實施情況 截至2020年12月，進入日本醫(yī)保目錄的34個新藥品種、合計50個品規(guī)的兒童藥獲得了兒童新藥初次定價補正加算。34個藥品中，僅有1個品種獲得15%的加算，其余加算幅度均在5%～10%，平均加算幅度為6.54%。

獲得兒童新藥初次定價補正加算的34個藥品中，通過類似藥比較方式Ⅰ定價的藥品最多，有26個。6個新劑型、新規(guī)格的藥品通過規(guī)格間調(diào)整法定價。通過該方式定價的兒童藥在所有定價方式中的加算幅度最高，平均獲得了7.50%的加算。由于成本定價法兒童加算政策于2018年才實行，故截至2020年12月僅有2個藥品獲得該項加算。

就劑型而言，獲得加算的兒童藥共有口服制劑18個、注射劑11個、外用制劑5個。獲得加算的非口服類劑型藥品占比接近一半。外用制劑中還有包括吸入氣霧劑、吸入粉末劑在內(nèi)的更適合兒童使用的劑型。18個口服制劑中常用片劑僅有5個，其余13個則涉及分散片、崩解片、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等多種劑型，這充分體現(xiàn)了兒童用藥在劑型上的特殊性。除唯一獲得15%加算的拉莫三嗪為片劑外，整體而言外用制劑獲得加算幅度最高（平均達8.50%）。注射劑與口服制劑加算幅度基本相同，而片劑之外的其他口服制劑獲得加算的幅度均高于片劑。兒童新藥初次定價補正加算情況統(tǒng)計結(jié)果如表3所示。

另外如上文所述，厚生勞動省雖規(guī)定了適用兒童新藥初次定價補正加算的條件，但未明確各藥品實際加算幅度的確定原則。筆者通過對厚生勞動省官方所公示的34個獲得兒童新藥初次定價補正加算的藥品的加算理由進一步總結(jié)歸納后發(fā)現(xiàn)，藥品獲得加算的幅度與該藥在日本國內(nèi)兒童臨床試驗中的開展程度最為相關。唯一獲得15%加算的藥品拉莫三嗪在日本按要求對大量兒童患者開展了Ⅲ期臨床試驗，獲得了充分的兒童臨床證據(jù)來證明其安全性、有效性。其他獲得10%及以上加算的藥品也均在日本國內(nèi)進行了充分的臨床試驗，而臨床試驗開展不充分（如患者人數(shù)較少、未在日本國內(nèi)開展等情況）的藥品加算幅度則均小于10%。除了臨床試驗開展程度外，厚生勞動省在確定加算幅度時還考慮了臨床需求、劑型、對應疾病患者的規(guī)模等因素。

3.1.2 目錄內(nèi)新增兒童適應證加算實施情況 自2010年日本醫(yī)保目錄內(nèi)新增兒童適應證加算政策實施以來，有38個藥品、共計104個品規(guī)獲得目錄內(nèi)新增兒童適應證加算。其中除2個藥品獲得7.5%的加算外，其他所有藥品的加算幅度均為5%，平均加算幅度為5.13%，低于兒童新藥初次定價補正加算。該項加算涉及口服制劑18個、注射劑14個、外用制劑6個，而2個獲得7.5%加算的藥品均為口服制劑分類下的舌下片劑。

3.2 日本兒童藥價格激勵政策實施效果

在日本兒童藥價格激勵政策的鼓勵下，日本兒童藥在審批上市數(shù)量方面以及兒童臨床試驗開展程度方面都有所改善。在2006年兒童新藥初次定價補正加算、2010年目錄內(nèi)新增兒童適應證加算等兒童藥價格相關政策實施時間點上，日本審批上市的兒童藥數(shù)量均明顯增加。厚生勞動省統(tǒng)計的2004-2018年日本審批上市的兒童藥數(shù)量如圖2所示。

此外，通過上文研究發(fā)現(xiàn)，兒童加算幅度與臨床試驗開展情況最為相關。日本的1項研究以“年度兒童藥研發(fā)績效指數(shù)” （每百萬兒童人口進行的兒童臨床試驗數(shù)）為指標，結(jié)果顯示自2006年兒童藥價格激勵政策實施以來，日本開展的兒童臨床試驗數(shù)量逐年上升;2010年兒童加算政策進一步豐富后，日本兒童臨床試驗開展數(shù)量顯著增多[15]。2006-2014年日本兒童藥研發(fā)績效指數(shù)變化如圖3所示。

4 日本兒童藥定價及價格激勵政策對我國的啟示

我國同樣也面臨各年齡段兒童藥不足、兒童適用劑型和規(guī)格不豐富、兒童藥標簽信息缺乏等國際上普遍存在的問題[16]。為提高兒童藥的可及性，我國出臺了一系列鼓勵兒童藥發(fā)展的法規(guī)文件，但更多還是集中在注冊、生產(chǎn)供應、臨床應用環(huán)節(jié)。直接涉及兒童藥價格的規(guī)定分別為2013年國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《關于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵創(chuàng)新的意見》[17]和2014年國家衛(wèi)生計生委等國家六部委聯(lián)合印發(fā)的《關于保障兒童用藥的若干意見》[18]。兩項意見出臺的時間較早，但僅涉及保護兒童藥價格的原則，缺少進一步的細化措施。日本通過價格管理有效激勵了兒童藥研發(fā)、上市，故本文在借鑒日本經(jīng)驗的基礎上，從醫(yī)保準入及定價角度出發(fā)提出以下建議。

4.1 鼓勵開展體現(xiàn)兒童藥特殊性的HTA研究

應用HTA結(jié)果進行藥品醫(yī)保準入及定價決策是大勢所趨。歐美等國較早開始基于價值的兒童藥HTA探索，而在藥品價格領域政府直接干預度極高的日本也在2019年引入了HTA。我國在藥品醫(yī)保準入及定價決策過程中已將藥物經(jīng)濟學證據(jù)作為參考，但受限于兒童藥研究的規(guī)模不大、質(zhì)量不高以及評價結(jié)果對決策的支持力度較弱等因素，這一舉措尚未發(fā)揮其應有的作用[19]。我國應明確鼓勵開展能體現(xiàn)兒童藥特殊性的HTA方法及應用研究，探索其在兒童藥定價及醫(yī)保支付決策過程中的運用，在定價與醫(yī)保環(huán)節(jié)有效激勵兒童藥的研發(fā)上市、市場準入。具體建議包括：（1）在《中國藥物經(jīng)濟學評價指南》的基礎上根據(jù)兒童人群特殊性制定兒童藥專項評價指南;（2）對兒童藥設定更寬松的醫(yī)保支付閾值;（3）醫(yī)保部門根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供的高質(zhì)量兒童藥HTA，及時作出準入及價格調(diào)整決策。

4.2 對兒童藥醫(yī)保支付價格予以適當?shù)闹苯觾r格激勵

日本的兒童新藥初次定價補正加算、目錄內(nèi)新增兒童適應證加算等對兒童藥的直接價格激勵，促進了兒童藥研發(fā)、上市。對此，筆者建議我國對首次進入醫(yī)保目錄的創(chuàng)新兒童藥予以一定幅度的價格加成，可在我國談判藥品準入及價格測算的過程中將兒童藥作為單獨的考慮因素進行加價考慮。具體加價幅度可在我國醫(yī)?；鹬Ц冻惺苣芰Φ幕A上，綜合考慮兒童臨床試驗開展情況、其所滿足的臨床需求以及兒童藥HTA結(jié)果等因素確定。對于醫(yī)保目錄內(nèi)新增兒童適應證或補充了兒童臨床研究證據(jù)的兒童藥，同樣可在其續(xù)談時予以加價，在一定程度上保障其價格水平。

4.3 合理制定兒童適用的藥品品規(guī)的價格并給予價格激勵

兒童群體的特殊決定了其對藥品規(guī)格、劑型的特殊要求。日本的規(guī)格間調(diào)整規(guī)則雖未特指適用于兒童藥，但在保障兒童所需小規(guī)格藥品的可及性方面起到一定的作用。按此規(guī)則，同一藥品不同規(guī)格的價格并非簡單按倍數(shù)計算，如10 mg藥品的價格不是按照5 mg的2倍計算，而僅是按照1.8倍左右進行計算[7]。其次，日本兒童適用的劑型如吸入粉末劑、顆粒劑、注射劑等更易獲得加算，且加算幅度較高，反映了日本對兒童藥臨床所需劑型的重視。我國目前已經(jīng)在政策中明確取消了“差比價”這類不利于兒童藥的定價政策，也已在醫(yī)保目錄中納入了部分限定為僅在兒童使用時予以報銷的藥品劑型（例如右旋布洛芬口服液）。筆者建議醫(yī)保進一步關注藥品小規(guī)格制劑的價格，保障其價格制定的合理性;同時建議醫(yī)保在不斷納入更多兒童適用劑型的同時，可考慮對于同一種藥品的兒童臨床所需劑型也予以小幅度加價，例如分散片、崩解片、顆粒劑、干糖漿、注射劑等，進一步從劑型和規(guī)格上保障兒童藥的可及性。

總之，目前我國重視、鼓勵兒童藥研發(fā)上市已成為共識。日本的實踐表明，對兒童藥進行適當價格激勵，可顯著激發(fā)兒童藥上市的動力。為此，在消化吸收國外相關實踐經(jīng)驗的基礎上，出臺符合我國實際的針對性舉措，有助于促進我國兒童藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，惠及我國數(shù)億兒童人群。

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（收稿日期：2021-05-27 修回日期：2021-10-27）

（編輯：劉明偉）