羅波 張曲 鄭紅梅 梁新軍 周小妹 吳新紅

HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有較高的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，在其病程中約30%～50%的HER2陽性患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[1]。放射治療是腦轉(zhuǎn)移發(fā)生后的主要治療手段，其中立體定向放射治療(SRT)技術(shù)目前是腦轉(zhuǎn)移局部治療的主要技術(shù)。有研究顯示SRT能夠獲得和全腦放療相當(dāng)?shù)男Ч?，但是SRT聯(lián)合小分子酪氨酸激酶抑制劑，是否能進(jìn)一步提高療效尚未見報(bào)道，本研究通過回顧性分析HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者接受SRT放療的臨床資料，探討SRT聯(lián)合拉帕替尼治療HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的療效及預(yù)后，以助于此類患者選擇治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析湖北省腫瘤醫(yī)院2015年1月—2018年12月期間91例HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者接受拉帕替尼靶向治療的同時(shí)接受全腦放療或SRT的情況，乳腺癌診斷時(shí)的中位年齡是48歲，年齡范圍28～67歲，平均年齡47±11歲。根據(jù)患者腦部病灶的放療方式，將患者分為全腦放療組和SRT組。預(yù)后評(píng)分采用GPA評(píng)分[2]。患者符合下列標(biāo)準(zhǔn)：均有乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的病理診斷，術(shù)后均接受了輔助化療或放療，并且接受抗HER2輔助治療后出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移并經(jīng)MRI證實(shí)，顱腦轉(zhuǎn)移灶不超過5個(gè)，皆為可測(cè)量病灶(至少1個(gè)病灶的直徑≥1.0 cm)；激素受體狀態(tài)和HER2狀態(tài)明確，均為HER2過表達(dá)；診斷后均行腦部轉(zhuǎn)移灶放射治療。ER、PR及HER2陽性的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測(cè)指南(2015版)》和《乳腺癌HER2檢測(cè)指南(2014版)》。如果ER或PR免疫組化染色顯示≥1%的細(xì)胞核是陽性的，則腫瘤的ER或PR被認(rèn)為是陽性。如果熒光原位雜交顯示HER2基因擴(kuò)增或免疫組化染色顯示標(biāo)本評(píng)分3+(>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色)則認(rèn)為HER2陽性。

1.2 腦轉(zhuǎn)移的治療

放射治療：面罩固定，仰臥位，CT模擬定位增強(qiáng)掃描，掃描層厚3 mm。范圍從顱頂至顱底線以下5 cm。將定位CT圖像傳送至TPS系統(tǒng)，后勾畫GTV；SRT治療時(shí)GTV外放3 mm為PTV。SRT的劑量分割：處方劑量30～35 Gy，分次量為6～7 Gy，5次/周。每次放療前行圖像引導(dǎo)矯正擺位誤差。將腦干、眼球等危及器官劑量控制在安全范圍內(nèi)(腦干、脊髓、眼球結(jié)構(gòu)劑量限值分別小于30、30、20 Gy)。接受全腦放療的患者全腦放療的劑量：全腦放療30 Gy，腫瘤灶推量至55～60 Gy，放療后1月及3月復(fù)查MR，然后每2個(gè)月隨訪一次。近期療效按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST)1.1[11-12]評(píng)價(jià)，顱內(nèi)局部控制時(shí)間自顱腦放療起計(jì)算，生存期自確診腦轉(zhuǎn)移起計(jì)算。放療采用6MV高能X線，加速器采用VARIAN直線加速器。藥物治療：采用卡培他濱2000 mg/m2/d，d1～d14，每三周一次，拉帕替尼1 250 mg/d，每天一次。放療期間同步使用2周期，后維持治療至疾病進(jìn)展或無法耐受。

1.3 隨訪

采用電話或門診隨訪，隨訪截止時(shí)間2019年10月?？偵嫫诙x為腦部病灶治療開始日期至死亡日期或隨訪終止之間的時(shí)間；顱內(nèi)受照射病灶無進(jìn)展生存期定義為腦部病灶治療開始日期至患者出現(xiàn)腦部病灶治療后進(jìn)展的時(shí)間；顱內(nèi)無轉(zhuǎn)移生存期定義為治療開始日期至患者出現(xiàn)顱內(nèi)新發(fā)病灶的時(shí)間。至患者死亡或隨訪結(jié)束，中位隨訪時(shí)間28個(gè)月(2～36個(gè)月)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)比較組間分類變量。通過Kaplan-Meier法計(jì)算生存時(shí)間、生存率和局部控制率。Log-rank檢驗(yàn)比較不同組患者的生存曲線差異。使用單因素和多因素Cox回歸模型分析影響HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特點(diǎn)比較

SRT組和全腦放療組之間年齡、診斷時(shí)的TNM分期、腦部轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、GPA評(píng)分、顱外是否轉(zhuǎn)移、受體狀態(tài)、患者治療時(shí)的KPS和TNM分期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料Table 1 Characteristics of patients with HER2-positive breast cancer brain metastasis

2.2 兩組患者受照射腫瘤病灶無進(jìn)展生存率的比較

SRT組與全腦放療組客觀緩解率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.070，P<0.05)(表2)。SRT組和全腦組12個(gè)月受照射腫瘤病灶無進(jìn)展生存率分別為95.20%及83.10%，相比較SRT組優(yōu)于全腦放療組(χ2=10.851，P=0.001)(圖1)。

表2 SRT組和全腦放療組客觀緩解率的比較[n(%)]Table 2 Comparison of sbjective response rates between the SRT group and whole brain radiotherapy group[n(%)]

圖1 SRT組和全腦放療組受照射腦部病灶無進(jìn)展生存率的比較Figure 1 Comparison of irradiated lesions progress free survival between the SRT group and whole brain radiotherapy group

2.3 兩組患者治療后無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移生存率的差異

所有患者12個(gè)月無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移生存率為73.73%，SRT組無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移生存率為71.32%，全腦組無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移生存率為79.57%，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.056，P=0.081)(圖2)。

圖2 SRT組和全腦放療組無新發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移生存率的比較Figure 2 Comparison of intracranial metastases free survival between the SRT group and whole brain radiotherapy group

2.4 兩組患者治療后生存率的比較

接受拉帕替尼聯(lián)合放療所有患者的1年生存率76.90%，2年生存率為58.20%，中位總生存期為28.00個(gè)月(95%CI：24.23～31.75個(gè)月)，SRT組和全腦放療組1、2年生存率分別為85.70%、66.70%和69.40%、55.10%，兩組中位總生存期分別為31.00個(gè)月(95%CI：26.78～35.21)和25.00個(gè)月(95%CI：19.57～30.43), 存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=10.039，P=0.002)(圖 3)。

圖3 SRT組和全腦放療組生存曲線的比較Figure 3 Comparison of survival curves between the SRT group and whole brain radiotherapy group

2.5 HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后影響因素分析

單因素分析顯示腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)、顱外是否存在轉(zhuǎn)移、KPS評(píng)分和GPA分級(jí)與生存預(yù)后相關(guān)(P<0.05)(表3)。多因素Cox回歸分析結(jié)果表明其中的顱外是否存在轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)病灶個(gè)數(shù)、放療方式是腦轉(zhuǎn)移瘤放療后總生存的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)(表4)。

表3 腦轉(zhuǎn)移患者總生存期影響因素的單因素分析Table 3 Univariate analysis of factors affecting the overall survival of patients with breast cancer brain metastasis

表4 腦轉(zhuǎn)移患者總生存期影響因素的多因素分析Table 4 Multivariate analysis for patients with breast cancer brain metastasis

3 討論

HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的幾率較其他分子亞型更高，有研究報(bào)道可達(dá)50%[1]。研究顯示SRT能夠控制腦部轉(zhuǎn)移病灶的同時(shí)避免全腦放療的神經(jīng)毒性[3]，而小分子抗HER2藥物拉帕替尼治療HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移也能夠獲得一定療效并改善腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[4]。本研究試圖探討SRT聯(lián)合拉帕替尼治療HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的療效，并與全腦放療的療效做對(duì)比。

本研究中，在同時(shí)應(yīng)用拉帕替尼治療的情況下，SRT組患者客觀緩解率較全腦放療組患者高(92.86%vs.77.55%)。說明即使在同時(shí)應(yīng)用抗HER2治療的情況下，SRT能顯示出相比全腦放療更優(yōu)的局部客觀緩解率。而在腦部病灶的局控方面，得到了類似的結(jié)果，SRT組失敗率較低且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

腦轉(zhuǎn)移的部分患者在原病灶范圍得到控制的同時(shí)，原病灶范圍以外腦組織會(huì)出現(xiàn)新病灶而產(chǎn)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[5]。在本研究中，所有患者接受腦部放療并同時(shí)靶向治療后12個(gè)月顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率接近1/4，與以往研究相比，本研究中顱內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低[6]，但需要進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究也顯示SRT治療的患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移幾率并不高于全腦放療?？赡苁且?yàn)楸狙芯客ㄟ^拉帕替尼的藥物治療降低SRT顱內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)生率[5-7]。這顯示即便在同時(shí)進(jìn)行抗HER2治療的條件下，SRT和全腦放療相比，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移也可得到同等的控制，但是需要進(jìn)一步臨床研究來驗(yàn)證。

生存分析顯示兩組中位生存期分別為31個(gè)月和25個(gè)月，1年及2年生存率SRT組較全腦放療組更優(yōu)。提示靶向治療的同時(shí)兩種不同的放療方式相比較，SRT組體現(xiàn)出生存上的優(yōu)勢(shì)。由于以往的研究顯示全腦放療晚期的中樞神經(jīng)毒性發(fā)生率較高[8]，相比較之下采用SRT有可能獲得更優(yōu)的生存而避免相應(yīng)的中樞神經(jīng)毒性。

已有文獻(xiàn)報(bào)道HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存受到多種因素的影響，其相關(guān)的預(yù)后因素主要包括GPA評(píng)分、顱外轉(zhuǎn)移灶和受體狀態(tài)等[9-10]。本研究中初步的單因素分析顯示腦轉(zhuǎn)移瘤主要預(yù)后相關(guān)因素可能為腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)、 顱外是否存在轉(zhuǎn)移灶、KPS評(píng)分和GPA分級(jí)、放療方式。其中腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)，顱外是否存在轉(zhuǎn)移灶在多數(shù)研究中也被認(rèn)為是影響腦轉(zhuǎn)移患者生存的主要預(yù)后因素，而GPA分級(jí)是目前最常用的腦轉(zhuǎn)移預(yù)后指標(biāo)，但有其局限性。有研究者在其基礎(chǔ)上也衍生出其他預(yù)后指標(biāo)，正在進(jìn)行臨床驗(yàn)證。在前述研究結(jié)果中，不同的放療方式患者近期療效和生存有顯著差別，SRT組有著明顯的優(yōu)勢(shì)。進(jìn)一步的多因素分析也驗(yàn)證了除了顱外是否存在轉(zhuǎn)移和顱內(nèi)病灶個(gè)數(shù)外，放療方式也是腦轉(zhuǎn)移瘤放療療效的獨(dú)立預(yù)后因素，相對(duì)于全腦組，SRT組明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，在本研究中SRT聯(lián)合拉帕替尼與全腦放療聯(lián)合拉帕替尼相比，在局部控制率、腦內(nèi)轉(zhuǎn)移率以及生存上，前者優(yōu)于后者。分析顯示顱內(nèi)病灶個(gè)數(shù),顱外是否存在轉(zhuǎn)移,放療方式是HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤放療療效的獨(dú)立預(yù)后因素。