金星，李愛琴，匡霞，林立平，任鑫，申婷婷，孟赟冰

(開封市中心醫(yī)院 血液與內(nèi)分泌科，河南 開封 475000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)病人數(shù)與日俱增，嚴(yán)重威脅著國民健康。眾多臨床研究表明慢性炎癥參與了T2DM的發(fā)生和進(jìn)展。T2DM不僅表現(xiàn)為高血糖，也以慢性、低度、亞臨床的炎癥狀態(tài)為特征。隨著病程的進(jìn)展，臨床上常需要胰島素和口服藥的聯(lián)合治療[1]。黃連素是我國本土藥物，國內(nèi)外已有大量研究表明，黃連素的降糖、抗炎、調(diào)脂等作用可以綜合改善患者的代謝異常[2-3]。阿卡波糖是目前公認(rèn)的低血糖發(fā)生率低的降糖藥，且對體質(zhì)量影響小[4]，臨床上經(jīng)常和胰島素聯(lián)用，但關(guān)于黃連素和阿卡波糖分別聯(lián)用胰島素對2型糖尿病患者治療效果的對比，目前國內(nèi)鮮少研究?；诖?，本研究將黃連素和阿卡波糖分別與預(yù)混胰島素聯(lián)用，觀察在降糖的同時對炎癥狀態(tài)、血脂的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料研究調(diào)查對象全部來自于開封市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科2019年1—12月收治的120例血糖控制不佳的2型糖尿病患者。該研究方案經(jīng)開封市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批后正式實施，所有入選者均簽署知情同意書。根據(jù)治療方案將患者分為3組，每組40例，其中A組男19例，女21例，年齡38～72歲，平均(59.28±10.62)歲，病程3～17 a，平均(5.98±4.78)a，體質(zhì)量指數(shù)20～31 kg·m-2，平均(24.73±1.92)kg·m-2，有3例合并高血壓，2例合并冠心病；B組男17例，女23例，年齡40～75歲，平均(58.73±11.06)歲，病程5～19 a，平均(5.56±4.98)a，體質(zhì)量指數(shù)21～30 kg·m-2，平均(25.88±1.73)kg·m-2，有5例合并高血壓，1例合并冠心??；C組男20例，女20例，年齡38～74歲，平均(60.03±10.98)歲，病程4～23 a，平均(6.02±5.89)a，體質(zhì)量指數(shù)20～31 kg·m-2，平均(25.71±1.62)kg·m-2，有3例合并高血壓，2例合并冠心病。3組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為T2DM；(2)糖化血紅蛋白為7.5%～11%；(3)對本研究藥物無過敏現(xiàn)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病及其他特殊類型糖尿??；(2)合并糖尿病急性并發(fā)癥或嚴(yán)重的糖尿病慢性并發(fā)癥；(3)容易發(fā)作低血糖；(4)嚴(yán)重的心衰、近12個月內(nèi)曾發(fā)生過急性嚴(yán)重心腦血管疾病、高血壓3級；(5)重度肝、腎功能不全；(6)處于妊娠或哺乳期；(7)合并甲狀腺功能異常；(8)長期使用其他影響糖代謝的藥物。

1.3 治療方法

1.3.1A組 接受門冬胰島素30(丹麥諾和諾德公司，注冊證號S20140058)治療，早晚餐前皮下注射，根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素用量。

1.3.2B組 在與A組相同治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿卡波糖(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990205)，三餐時嚼服，每次100 mg，每日3次。

1.3.3C組 在與A組相同治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃連素(杭州賽諾菲民生健康藥業(yè)有限公司， 國藥準(zhǔn)字H33021708)，飯前口服，每次300 mg，每日3次。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1血糖相關(guān)指標(biāo) 分別于治療前后檢測血糖指標(biāo)，取晨起空腹、餐后2 h肘靜脈血，采用己糖激酶法測定空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)和餐后2 h血糖(2-hour post-meal blood glucose，2 h PG)，采用離子交換高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。

1.4.2血脂相關(guān)指標(biāo) 隔夜禁食10～12 h后于次晨抽取肘靜脈血，采用全自動生化儀測定三酰甘油(triglyceride fatty acid，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。

1.4.3炎癥相關(guān)指標(biāo) 分別于治療前后檢測炎癥指標(biāo)，取晨起空腹肘靜脈血，采用放免法測定白介素-4(interleukin-4，IL-4)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)。

1.4.4安全性評價指標(biāo) 所有入選者在研究期間出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)：(1)出現(xiàn)心慌、出汗、頭暈等低血糖反應(yīng)且血糖值低于3.9 mmol·L-1；(2)出現(xiàn)胃腸道癥狀、急性心腦血管事件等。

2 結(jié)果

2.1 血糖相關(guān)指標(biāo)治療前，3組HbA1c、FPG、2 h PG比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組FPG、2 h PG低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組和C組的2 h PG低于A組(P<0.05)。見表1。

表1 3組患者治療前后血糖情況比較

2.2 血脂相關(guān)指標(biāo)治療前，3組TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，C組TG水平低于治療前，C組TG水平低于A組和B組(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后血脂情況比較

2.3 炎癥指標(biāo)治療前3組IL-4、IL-6、MCP-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后3組IL-4水平高于治療前，且C組IL-4水平高于A組和B組(P<0.05)；治療后3組IL-6水平低于治療前，且B組和C組IL-6水平低于A組(P<0.05)；治療后3組MCP-1水平低于治療前，B組MCP-1水平低于A組，C組MCP-1水平低于A組和B組(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.4 不良反應(yīng)A組1例受試者出現(xiàn)低血糖癥，及時處理并調(diào)整胰島素用量后未再發(fā)作低血糖；B組2例受試者出現(xiàn)腹脹；C組1例受試者出現(xiàn)惡心，自行緩解；B組和C組均無低血糖發(fā)作；A組、B組和C組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.5%(1/40)、5%(2/40)、2.5%(1/40)，3組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.517，P=0.772)。

3 討論

T2DM是一種代謝紊亂性疾病，發(fā)病率也與日俱增[5]，T2DM患者大多數(shù)伴有慢性炎癥、高血脂等問題，炎癥反應(yīng)不但可抑制胰島細(xì)胞功能并促進(jìn)其凋亡，還可激活NF-B通道，介導(dǎo)氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)T2DM患者多種并發(fā)癥的發(fā)生。隨著研究的進(jìn)展，降糖藥物種類繁多，給患者的治療提供了多種選擇，而如何合理用藥，使患者盡可能獲益是應(yīng)該重視的問題。

IL-4是經(jīng)典抑炎因子，為活化T細(xì)胞分泌，可通過降低單核細(xì)胞活性，抑制IL-6、TNF-等炎癥因子的生成，緩解炎癥反應(yīng)[6-7]。IL-6可介導(dǎo)MCP-1等多種炎癥因子，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，還可經(jīng)激活、趨化淋巴細(xì)胞等引發(fā)免疫損傷[8]。MCP-1作為趨化因子CC亞族成員之一，通過促進(jìn)單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞遷移和浸潤導(dǎo)致慢性低度炎癥[9-10]。

阿卡波糖作為α-葡萄糖苷酶抑制劑[11]，通過延緩碳水化合物吸收，提高機體胰島素敏感性，減少肝葡萄糖生成，從而達(dá)到降糖目的[12]。已有研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖在降低血糖的同時，還可以緩解機體炎癥反應(yīng)[13]。本研究顯示，3組患者血糖下降后炎癥狀態(tài)均有改善，IL-4水平較前升高，IL-6、MCP-1較前降低。這與文獻(xiàn)報道[14]的結(jié)論一致。

黃連素是我國傳統(tǒng)中藥，是從植物中提取的一種生物堿[15]。大量臨床研究表明，黃連素具有降糖、調(diào)脂、抗炎的作用，且不良反應(yīng)少，價廉物美[2-3]。黃連素對T2DM患者的治療效果已得到廣泛的臨床驗證[16-17]，其作用機制是通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和代謝改善腸道微生態(tài)環(huán)境，從而起到保護(hù)β細(xì)胞功能、抗炎及抗氧化應(yīng)激的作用[18-19]。有研究發(fā)現(xiàn)黃連素通過抑制Rho GTP酶信號通路抑制NF-B的生成，減輕炎癥狀態(tài)[20]，還有其他機制如促進(jìn)糖酵解，抑制糖異生等[21]。本研究也從臨床方面驗證了黃連素對于餐后血糖的影響不遜于阿卡波糖，并且提升IL-4水平、降低IL-6和MCP-1水平較阿卡波糖更優(yōu)，在改善血脂方面也有效果，對患者血糖、脂代謝及炎癥狀態(tài)的影響與文獻(xiàn)報道[22]的一致。

本研究通過觀察黃連素和阿卡波糖分別聯(lián)用胰島素對T2DM患者的血糖、血脂及炎癥狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)黃連素除降糖作用外，在改善炎癥狀態(tài)、調(diào)脂方面作用尤為突顯，在控制血糖的同時也能減輕患者的炎癥狀態(tài)及血脂水平，為眾多糖尿病患者的治療提供一種選擇。