萬(wàn)夢(mèng)婷 （綜述） 陳金玲 （審校）

乳腺癌是我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，輔助化療和靶向治療是提高患者生存率的重要手段，但抗腫瘤藥物帶來(lái)的心臟損害亦不容忽視。研究［1-2］顯示，在接受綜合治療的癌癥存活者中，心血管疾病為其主要死因，約15.9%乳腺癌患者的死亡由心血管因素所致，略高于乳腺癌本身引起的死亡率（15.1%）。斑點(diǎn)追蹤（speckle tracking imaging，STI）技術(shù)較常規(guī)超聲心動(dòng)圖能更敏感地發(fā)現(xiàn)乳腺癌化療藥物導(dǎo)致的心功能異常，并準(zhǔn)確評(píng)估心功能受損程度，為臨床治療提供參考依據(jù)。本文就STI評(píng)價(jià)乳腺癌化療患者心臟功能損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、乳腺癌輔助治療藥物種類(lèi)及其心臟毒性的作用機(jī)制

1.蒽環(huán)類(lèi)藥物：是目前臨床最常見(jiàn)的導(dǎo)致心臟毒性的藥物類(lèi)型，包括多柔比星（阿霉素）、表柔比星（表阿霉素）、吡柔比星及米托蒽醌等，其引起的心臟毒性表現(xiàn)主要有竇性心動(dòng)過(guò)速、充血性心力衰竭、心律失常及心功能紊亂等，致病機(jī)制多與氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、鈣超載、拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱ等造成的心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體損傷和細(xì)胞凋亡有關(guān)。研究［3］顯示蒽環(huán)類(lèi)藥物造成的心肌損傷具有劑量依賴(lài)性，且多為不可逆損傷。

2.抗微管藥物：即紫杉類(lèi)藥物，代表藥物為紫衫醇和多烯紫杉醇（多西他賽），其引起的心臟毒性表現(xiàn)主要有無(wú)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯、充血性心力衰竭及心肌缺血性損傷等。此類(lèi)藥物主要作用于細(xì)胞微管，抑制細(xì)胞有絲分裂和增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，但該作用也可造成心肌細(xì)胞損傷［4］。

3.烷化劑：代表藥物為環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺及順鉑等，其引起的心臟毒性表現(xiàn)主要有心肌炎、心包炎、心包積液、急性左室功能障礙、心律失常及血栓形成等。目前其致病機(jī)制尚未明確，可能與內(nèi)皮損傷、間質(zhì)出血水腫、微血栓形成、血管痙攣等有關(guān)［3］。

4.靶向藥物：代表藥物為曲妥珠單抗（赫賽?。┖团镣字閱慰梗ㄅ两萏兀?，一般用于人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）陽(yáng)性的乳腺癌患者，其引起的心臟毒性表現(xiàn)主要為無(wú)癥狀的左室功能不全至明顯的充血性心力衰竭；致病機(jī)制主要與引起心肌收縮蛋白和線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)、功能改變有關(guān)［5］。

二、評(píng)價(jià)乳腺癌化療藥物心臟毒性的方法及其優(yōu)缺點(diǎn)

超聲心動(dòng)圖是評(píng)估乳腺癌化療藥物相關(guān)心臟毒性最常用的方法。傳統(tǒng)二維超聲心動(dòng)圖（2DE）雙平面Simpson法測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）評(píng)價(jià)乳腺癌化療患者心臟功能存在一定局限，左心聲學(xué)造影有助于提高左室容積與LVEF測(cè)量的可重復(fù)性和準(zhǔn)確性［6］。與2DE相比，三維超聲心動(dòng)圖（3DE）評(píng)估LVEF，尤其是對(duì)于LVEF接近臨界值下限患者的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性更佳，但其對(duì)圖像質(zhì)量和操作者的技術(shù)要求較高，臨床廣泛應(yīng)用有一定限制。心臟MRI、放射性核素心室造影、單光子斷層掃描技術(shù)及心內(nèi)膜活檢均可用于評(píng)估乳腺癌患者化療藥物相關(guān)心臟毒性，但由于其操作繁瑣、費(fèi)用較高、重復(fù)性差，臨床上不作為首選檢查方法。

隨著STI技術(shù)的出現(xiàn)，研究者嘗試使用能反映心肌形變特征的應(yīng)變參數(shù)評(píng)估乳腺癌化療患者的心臟功能。研究［7-8］表明，惡性腫瘤治療引起心臟毒性反應(yīng)時(shí)，心肌應(yīng)變改變先于LVEF改變，其中整體縱向峰值應(yīng)變（GLS）已被證實(shí)是檢測(cè)亞臨床左室功能障礙的可靠參數(shù)，并可預(yù)測(cè)隨后出現(xiàn)的LVEF下降［9］。美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)（ASE）和歐洲心血管成像協(xié)會(huì)（EACVI）專(zhuān)家共識(shí)［10］指出：抗腫瘤藥物治療過(guò)程中GLS較基線(xiàn)水平下降<8%無(wú)臨床意義，但下降>15%預(yù)測(cè)腫瘤治療相關(guān)心臟功能障礙（CTRCD）可能性大。STI技術(shù)通過(guò)逐幀追蹤心肌組織自身的斑點(diǎn)回聲運(yùn)動(dòng)軌跡來(lái)獲取其運(yùn)動(dòng)信息，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌功能整體和局部的定量測(cè)量，反映心肌收縮與舒張功能。研究［11］證明，二維斑點(diǎn)追蹤（2D-STI）技術(shù)在定量評(píng)價(jià)心臟功能、闡明生理和病理狀態(tài)下的心肌機(jī)械運(yùn)動(dòng)、診斷亞臨床心肌運(yùn)動(dòng)異常等方面均有重要的價(jià)值［12］，其測(cè)得的心肌縱向及徑向應(yīng)變與MRI和聲學(xué)測(cè)微計(jì)檢查結(jié)果均高度相關(guān)（r=0.79、0.87，均P<0.001），但其僅能追蹤單個(gè)平面上的斑點(diǎn)信息，不能實(shí)時(shí)追蹤斑點(diǎn)運(yùn)動(dòng)的立體空間位置。三維斑點(diǎn)追蹤（3D-STI）可以獲得同一心動(dòng)周期多平面的運(yùn)動(dòng)信息，同步分析心肌各節(jié)段應(yīng)變和旋轉(zhuǎn)，較2D-STI更能真實(shí)地反映心肌的運(yùn)動(dòng)和形變。但三維圖像的分辨力低于二維圖像，可能會(huì)因無(wú)法準(zhǔn)確識(shí)別心內(nèi)膜邊界而影響斑點(diǎn)追蹤的精準(zhǔn)度，尤其是在患者存在肥胖、慢性阻塞性肺病、胸廓畸形等情況下應(yīng)用受限。

三、STI技術(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌化療患者心臟毒性的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

（一）基于STI技術(shù)的左室收縮參數(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌化療患者心臟毒性

1.2D-STI技術(shù)：常用的左室收縮參數(shù)包括GLS及應(yīng)變率（GLSR）、整體圓周峰值應(yīng)變及應(yīng)變率（GCS、GCSR）、整體徑向峰值應(yīng)變及應(yīng)變率（GRS、GRSR），以及分層應(yīng)變參數(shù)如心內(nèi)膜下層、中層、心外膜下層心肌縱向峰值應(yīng)變（LS-endo、LS-mid、LS-epi）。一項(xiàng)Meta分析研究［13］結(jié)果顯示，其納入的所有研究中蒽環(huán)類(lèi)、曲妥珠單抗或二者聯(lián)合治療的乳腺癌患者2D-STI參數(shù)均明顯降低，其中最先改變的心肌功能參數(shù)為左室GLS。Tang等［14］研究認(rèn)為左室GLS是乳腺癌患者蒽環(huán)類(lèi)藥物化療早期亞臨床心臟毒性的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)，T1期（化療后2.45個(gè)月）GLS預(yù)測(cè)CTRCD發(fā)生的截?cái)嘀禐?14.06%，敏感性83%，特異性84%；T2期（化療后5.12個(gè)月）GLS預(yù)測(cè)CTRCD發(fā)生的截?cái)嘀禐?13.84%，敏感性93%，特異性84%；此外，T2期GCS也可作為CTRCD事件的預(yù)測(cè)因子，其截?cái)嘀?、敏感性、特異性分別為22.50%、92%、57%。薛繼平等［15］發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者接受蒽環(huán)類(lèi)藥物化療第3周期跨壁縱向應(yīng)變梯度（TMSG-LS）、LS-endo、GLS、LS-epi均減低，且早于LVEF及其他應(yīng)變參數(shù)改變，尤其是TMSG-LS和LS-endo檢測(cè)心功能不全具有較高的準(zhǔn)確性，能早期預(yù)測(cè)乳腺癌患者蒽環(huán)類(lèi)藥物化療導(dǎo)致的左室收縮功能損害。

2.3D-STI技術(shù)：常用的左室收縮參數(shù)除上述2D-STI參數(shù)外，還包括整體面積應(yīng)變（GAS）、扭矩等。Chen等［16］應(yīng)用3D-STI檢測(cè)乳腺癌患者蒽環(huán)類(lèi)化療藥物的心臟毒性，發(fā)現(xiàn)化療中期（阿霉素累積劑量240 mg/m2）和化療晚期（阿霉素累積劑量360 mg/m2）患者GAS、GLS、GCS均減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，GAS為31.5%時(shí)診斷乳腺癌患者化療后左室收縮功能不全的敏感性為81.9%，特異性為80.3%。張盼盼等［17］應(yīng)用3D-STI評(píng)價(jià)乳腺癌患者蒽環(huán)類(lèi)藥物化療后心室功能，發(fā)現(xiàn)其化療后GAS、GLS均較化療前明顯減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），且各參數(shù)與蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量均呈負(fù)相關(guān)，其中GAS的相關(guān)性更佳（r=-0.554，P<0.05），提示3D-STI參數(shù)GAS能更敏感地評(píng)價(jià)乳腺癌化療患者心臟功能受損。

（二）基于STI技術(shù)的左室舒張參數(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌化療患者心臟毒性

目前，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用STI技術(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌化療舒張功能的研究相對(duì)較少，基于STI技術(shù)的左室舒張參數(shù)主要有舒張期應(yīng)變及應(yīng)變率。譚婭等［18］應(yīng)用2D-STI技術(shù)發(fā)現(xiàn)，舒張期縱向應(yīng)變及應(yīng)變率可早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類(lèi)藥物化療乳腺癌患者的左室舒張功能受損，尤其是二尖瓣口血流E峰與舒張?jiān)缙趹?yīng)變率比值（E/LSRe）可作為早期左室舒張功能受損的敏感參數(shù)，并能預(yù)測(cè)左室收縮功能的損傷。當(dāng)E/LSRe≥92.4時(shí)，其預(yù)測(cè)蒽環(huán)類(lèi)藥物化療患者左室收縮功能減低的敏感性和特異性分別為66.7%、72.5%。Upshaw等［19］分別應(yīng)用STI技術(shù)和EACVI舒張功能指南［20］評(píng)估乳腺癌化療患者的左室收縮和舒張功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在阿霉素作用早期即可發(fā)生左室舒張功能受損并持續(xù)存在，且其出現(xiàn)異?；蜻M(jìn)一步惡化先于左室收縮功能，但該研究并未分析左室舒張功能障礙與收縮功能障礙的關(guān)系，因此并無(wú)關(guān)于舒張功能障礙時(shí)中斷化療的建議。

（三）基于STI技術(shù)的左房功能參數(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌化療患者心臟毒性

STI技術(shù)常用的左房功能應(yīng)變參數(shù)主要包括儲(chǔ)存期應(yīng)變（LASr）、管道期應(yīng)變（LAScd）及收縮期應(yīng)變（LASct）。Timóteo等［21］研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)20%的乳腺癌化療患者LASct較基線(xiàn)水平降低（P<0.05），提示左房收縮功能減低。Abdel-Qadir等［22］研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)癌對(duì)照組比較，乳腺癌組化療第1年和第2年心房顫動(dòng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)房顫）的發(fā)生率均增高，表明左房應(yīng)變對(duì)預(yù)測(cè)房顫有重要價(jià)值，可以檢測(cè)乳腺癌化療過(guò)程中心房結(jié)構(gòu)和功能的早期改變，進(jìn)而預(yù)測(cè)房顫發(fā)生。

（四）基于STI技術(shù)的右室功能參數(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌化療患者心臟毒性

右室室壁結(jié)構(gòu)菲薄且肌纖維較少，極易受到化療藥物損害發(fā)生心臟毒性事件，但由于右室形態(tài)特殊，功能評(píng)價(jià)較困難，目前很少有研究關(guān)注化療藥物相關(guān)的右心功能障礙。Calleja等［23］對(duì)30例接受曲妥珠單抗（合并使用或不使用蒽環(huán)類(lèi)藥物）治療并發(fā)生CTRCD事件的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者（試驗(yàn)組）進(jìn)行回顧性分析，并以30例年齡相當(dāng)且尚未接受輔助化療的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者右室面積變化分?jǐn)?shù)（RV-FAC）、右室游離壁縱向應(yīng)變（RV-FWLS）及右室整體縱向應(yīng)變（RV-GLS）均較對(duì)照組減低（均P<0.05），以RV-GLS<-20.3%診斷右室功能障礙，試驗(yàn)組發(fā)生率高達(dá)到40%，說(shuō)明化療期間左室發(fā)生CTRCD時(shí)伴發(fā)右室功能障礙較常見(jiàn)。進(jìn)一步對(duì)試驗(yàn)組中的16例患者隨訪(fǎng)（23±15）個(gè)月，發(fā)現(xiàn)盡管接受了心臟保護(hù)治療，但仍有11例患者存在持續(xù)性的左室功能不全（LVEF<55%），提示右心功能障礙對(duì)左心CTRCD事件的恢復(fù)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。Keramida等［24］研究納入101例接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，其中9.9%的患者出現(xiàn)了CTRCD，發(fā)現(xiàn)右室GLS降低>-14.8%預(yù)測(cè)CTRCD的準(zhǔn)確率為90%，ROC曲線(xiàn)下面積為0.68，敏感性為66.7%，特異性為70.8%，這一截?cái)嘀蹬cASE/EACVI建議的左室GLS降低>15%預(yù)測(cè)CTRCD的界值相似。Arciniegas等［25］研究也發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合曲妥珠單抗治療患者CTRCD事件的發(fā)生率為20%，心臟毒性患者T1期（化療后2.25個(gè)月）、T2期（化療后5.44個(gè)月）時(shí)左室GLS、GCS、右室GLS及LSR均顯著減低（均P<0.05），表明左室GLS聯(lián)合右室GLS是CTRCD的較強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。

（五）基于STI技術(shù)的同步性參數(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌化療患者心臟毒性

Cheng等［26］應(yīng)用2D-STI技術(shù)測(cè)量乳腺癌蒽環(huán)類(lèi)藥物化療患者左室心肌收縮期峰值縱向應(yīng)變（PSLS）、收縮期峰值應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間（TP）及心肌各節(jié)段TP的標(biāo)準(zhǔn)差等心臟同步性參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌蒽環(huán)類(lèi)藥物化療患者與基線(xiàn)水平（化療前）比較，TP和射血時(shí)間（EF）均縮短，TP/ET增加（均P<0.001），且PSLS的降低與TP/ET的升高有關(guān)，這可能對(duì)乳腺癌患者預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值。Li等［27］研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類(lèi)藥物化療乳腺癌患者化療后心肌發(fā)生形變損害最早發(fā)生在T2期，峰值應(yīng)變離散度在化療T2、T4期均較基線(xiàn)水平明顯增高（均P=0.000），因此可用于檢測(cè)乳腺癌患者化療早期心臟損傷。但目前相關(guān)研究尚少，TP和峰值應(yīng)變離散度對(duì)乳腺癌化療患者心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值仍待進(jìn)一步研究。

四、STI技術(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌化療患者心臟毒性的局限性

STI技術(shù)對(duì)圖像質(zhì)量要求高，但對(duì)乳腺癌化療患者而言，因受乳腺手術(shù)、術(shù)后改變、乳房重建填充物植入等因素影響，多數(shù)研究獲取的超聲圖像質(zhì)量欠佳，直接影響研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性；另外，乳腺癌化療患者治療周期長(zhǎng)、依從性欠佳，完整隨訪(fǎng)困難，因此今后還需大隊(duì)列研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)該技術(shù)的可靠性及準(zhǔn)確性。

五、小結(jié)

總之，STI技術(shù)能無(wú)創(chuàng)、便捷、準(zhǔn)確、敏感地檢測(cè)乳腺癌化療患者早期心肌受損情況，預(yù)測(cè)心臟毒性事件的發(fā)生，為患者治療方案的選擇及療程制定提供參考。相信隨著科技的不斷發(fā)展和研究的不斷深入，STI將為乳腺癌化療患者心臟毒性的評(píng)估提供更多有價(jià)值的信息。