【據(jù)JournalofHepatology2020年9月報道】題：MLKL在酒精性肝病與非酒精性脂肪性肝病中的活化和潛在作用及其機(jī)制研究(作者Wu X等)

酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病的兩大主要原因，且二者具有相似的病理特征。肝細(xì)胞程序性死亡包括細(xì)胞凋亡、壞死、焦亡及鐵死亡。其中，壞死是由RIP3介導(dǎo)的MLKL磷酸化，形成聚合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜上從而破壞細(xì)胞膜完整性。越來越多的研究集中于RIP3-MLKL在ALD及NAFLD中的潛在作用。雖然已有研究證實(shí)RIP3在不同小鼠肝病模型中的不同作用，但RIP3的下游分子MLKL在肝病中的作用仍未知。

近期，美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)診所免疫系及東北俄亥俄酒精研究中心課題組發(fā)現(xiàn)，MLKL敲除能保護(hù)小鼠由高脂、高糖及高膽固醇(FFC)飲食導(dǎo)致的肝損傷。而且，RIP3非依賴性機(jī)制參與FFC飲食導(dǎo)致的MLKL活化及聚合至細(xì)胞膜，這一點(diǎn)與RIP3缺失不能預(yù)防高脂飲食導(dǎo)致的肝損傷作用保持一致。進(jìn)一步研究表明，RIP3非依賴性MLKL在FFC飲食導(dǎo)致的肝損傷作用與損傷的自噬流相關(guān)。

然而，雖然MLKL敲除能夠預(yù)防酒精導(dǎo)致的部分炎癥的發(fā)生，但并不能阻止酒精導(dǎo)致的肝損傷及脂肪變性。相較于健康對照組，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及酒精性肝炎(AH)患者中活化的MLKL更高，且NASH中比AH中更高。此外，NASH患者pMLKL陽性細(xì)胞中pMLKL廣泛表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)，AH樣本中pMLKL呈點(diǎn)狀染色。

綜上所述，MLKL在ALD及NAFLD中表達(dá)及作用均不同。這些研究為不同病因?qū)е碌母螕p傷和炎癥的潛在機(jī)制研究以及臨床干預(yù)提供了堅實(shí)的基礎(chǔ)。

摘譯自WU X, POULSEN KL, SANZ-GARCIA C, et al. MLKL-dependent signaling regulates autophagic flux in a murine model of non-alcohol-associated fatty liver and steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2020, 73(3): 616-627. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.023.