王靜雯，陳響亮，時建銓，周俊山，張穎冬，趙紅東

Miller Fisher綜合征(MFS)是一種免疫介導的炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，被認為是Guillain-Barré綜合征(GBS)的變異型。MFS臨床少見，約占GBS的5%～25%[1]。經(jīng)典MFS以急性起病的眼外肌麻痹、腱反射消失/減弱、共濟失調三聯(lián)征為主要臨床表現(xiàn)，不完全MFS包括急性眼外肌麻痹、急性共濟失調神經(jīng)病、急性眼瞼下垂及急性瞳孔散大，其支持特征為抗GQ-1b IgG抗體陽性[2]。在MFS中，抗GQ-1b IgG抗體常會與GT-1a發(fā)生交叉免疫反應，有時也會與GD3、GD-1b等發(fā)生交叉反應[3]。GD3為胎兒型神經(jīng)節(jié)苷脂，在哺乳動物胚胎期腦組織中大量表達，而出生后表達減少[4];抗GD3 IgG抗體陽性的MFS的報道較少。現(xiàn)將南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內科收治的1例以急性共濟失調和腱反射減弱為臨床特征并伴血清抗GD3 IgG抗體陽性、考慮診斷為不完全MFS的亞型急性共濟失調神經(jīng)病患者的臨床資料總結如下。

1 臨床資料

患者,女性，69歲，因“行走不穩(wěn)20 d”于2019年5月20日收治入南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內科?；颊?0 d前“上呼吸道感染”后出現(xiàn)行走不穩(wěn)，易傾倒。無肢體麻木無力，無視物成雙，無上瞼下垂，無頭暈頭痛，無惡心嘔吐，言語清晰流利，無口角歪斜，無飲水嗆咳，無呼吸費力，無意識障礙，無發(fā)熱，無咳嗽咳痰，無震顫。癥狀持續(xù)，遂至門診就診。查頭顱MRI示基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死、缺血灶，收入我科進一步診治。既往“高血壓”史二十余年，最高血壓165/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平時口服苯磺酸氨氯地平片5 mg/d，血壓控制可。無毒物接觸史，無煙酒史。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏75次/min，呼吸17次/min，血壓120/65 mmHg。意識清楚，精神可，高級皮質功能正常，語利。雙瞳等圓等大，對光反射靈敏，眼球活動正常，未及眼震。雙側額紋對稱，雙側眼瞼閉合有力，雙側鼻唇溝對稱，懸雍垂居中，雙側軟腭上抬正常，咽反射對稱存在，伸舌居中。四肢肌力、肌張力正常，雙側腱反射對稱減弱(±)，雙側深淺感覺對稱正常，雙側病理征(-)。雙側指鼻試驗、跟-膝-脛試驗(+)，睜眼/閉眼難立征(+)，無意向性震顫。主要實驗室檢查：三大常規(guī)、生化、腫瘤標志物、維生素B12、葉酸、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、風濕3項均正常;血抗核抗體、抗主要核抗體、乙肝病毒抗原抗體五項、梅毒螺旋體特異抗體、HIV抗體、副腫瘤綜合征、自身免疫性小腦炎抗體均陰性;EMG示所檢神經(jīng)運動末端潛伏期、傳導速度及波幅正常，所檢神經(jīng)感覺傳導速度及波幅正常，雙側正中神經(jīng)F波傳導速度及雙下肢脛神經(jīng)H反射潛伏期正常。2019年5月24日行腰穿CSF檢查：壓力120 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，細胞數(shù)：4×106/L，蛋白：0.61 g/L，葡萄糖、氯化物均正常;CSF副腫瘤綜合征、神經(jīng)節(jié)苷脂、自身免疫性小腦炎抗體均陰性。血神經(jīng)節(jié)苷脂抗體示抗GD3 IgG抗體陽性，余陰性。臨床診斷考慮不完全MFS的亞型急性共濟失調神經(jīng)病。2019年5月29日予靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)22.5 g/d，連續(xù)5 d;患者行走不穩(wěn)好轉，于2019年6月3出院。出院2個月后門診隨訪，患者無行走不穩(wěn)，神經(jīng)系統(tǒng)查體示雙側腱反射對稱(+)，指鼻試驗、跟-膝-脛試驗(-)，閉目難立征(-)。

2 討 論

1956年加拿大神經(jīng)科醫(yī)師Charles Miller Fisher在美國麻州總醫(yī)院首次報告了MFS[2]。2001年，荷蘭GBS共識專家組首次將MFS列為GBS的變異型[2]。文獻[1,5]報道，MFS占GBS的5%～25%，大多數(shù)患者預后良好。MFS患者的臨床表現(xiàn)復雜多變，部分患者僅出現(xiàn)典型臨床三聯(lián)征的一種或兩種，增加了臨床診斷難度。2014年，GBS分類專家組提出了新的診斷和分類標準[2]。該標準提出GBS譜系疾病需滿足以下核心臨床特征：肢體和腦神經(jīng)支配肌肉的對稱性無力及單時相病程，同時需排除其他原因引起的周圍神經(jīng)病;支持特征為前驅感染史及CSF蛋白-細胞分離。而MFS的核心臨床特征為眼外肌麻痹、腱反射減弱或消失、共濟失調;支持特征為檢測到抗GQ-1b IgG抗體。而不具有典型臨床三聯(lián)征的癥狀，若支持特征(有前驅感染史、CSF蛋白-細胞分離、抗GQ-1b IgG抗體)符合，亦可進行診斷。經(jīng)典MFS被定義為只存在三聯(lián)征，無四肢乏力及嗜睡;當三聯(lián)征中缺少1～2個特征，則定義為不完全MFS。不完全MFS可依據(jù)其臨床癥狀分為急性眼外肌麻痹、急性共濟失調神經(jīng)病、急性眼瞼下垂、急性瞳孔散大。若在病程中出現(xiàn)是乏力、嗜睡等其他癥狀，則考慮診斷為重疊型MFS。

本例患者老年女性，急性起病，發(fā)病前有上呼吸道感染史，以行走不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，查體可及雙側腱反射對稱減弱，雙側指鼻試驗、跟-膝-脛試驗(+)，睜眼/閉眼難立征(+);CSF可見蛋白-細胞分離，血抗GD3 IgG抗體(+);該患者的核心臨床特征包括共濟失調、腱反射減弱，支持特征包括前驅感染史、CSF蛋白-細胞分離;可依據(jù)2014年GBS分類專家組提出的新診斷和分類標準，考慮診斷為不完全MFS的亞型急性共濟失調神經(jīng)病。此外，本例患者還需與其他導致急性共濟失調的疾病(腦卒中、硬腦膜竇血栓形成、副腫瘤綜合征、自身免疫性小腦炎、急性播散性腦脊髓炎、急性感染性小腦炎)相互鑒別。經(jīng)過一系列檢查基本排除了這些因素引起的共濟失調。且仔細查體并沒有發(fā)現(xiàn)如吟詩樣語言、意向性震顫等提示小腦功能障礙的體征，暫不考慮小腦相關性共濟失調。患者在接受IVIG治療后，獲得良好的療效，行走不穩(wěn)癥狀明顯改善，隨訪時雙側腱反射可正常引出。因此，盡管該患者血及CSF的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜檢測并未檢測到抗GQ-1b抗體，但檢測出血抗GD3 IgG抗體(+)，結合共濟失調表現(xiàn)及四肢腱反射減弱的臨床特點，首先考慮不完全MFS的亞型急性共濟失調神經(jīng)病可能。MFS 患者共濟失調的原因不是很明確，目前認為可能跟肌肉紡錘體或背根神經(jīng)節(jié)受累、前庭功能障礙、CNS受累有一定程度的關聯(lián)[5-7]。本例患者考慮周圍性共濟失調可能性大。

神經(jīng)節(jié)苷脂是一類含有唾液酸的鞘糖脂，對神經(jīng)沖動的傳導十分重要。在命名時，用M、D、T、Q分別代表含有不同數(shù)量的唾液酸，用(5-糖基數(shù)之差)表示含唾液酸數(shù)量相同但糖基數(shù)不同的神經(jīng)節(jié)苷脂，用a、b、c代表唾液酸連接的位置[8]。GD3是一種具有三個糖基的二唾液酸胎兒型神經(jīng)節(jié)苷脂，成人GD3水平降低，其幾乎存在于所有脊椎動物細胞的質膜上，并以CNS中含量最高[4,8]。GD3在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、神經(jīng)干細胞的維持和修復、神經(jīng)修復以及腫瘤的生長、增殖、浸潤和轉移中起著重要作用，且與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(如Alzheimer’s病、帕金森病)、免疫介導神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如GBS、MFS)的發(fā)生有一定聯(lián)系[8-9]。

在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的不同時期,神經(jīng)節(jié)苷脂的種類和含量差異很大[4]。在發(fā)育早期,神經(jīng)系統(tǒng)主要表達一些結構簡單的GM3和GD3,隨著神經(jīng)系統(tǒng)的成熟逐漸轉變?yōu)镚M-1a、GD-1a、GD-1b、GT-1b等復雜的神經(jīng)節(jié)苷脂。因此，GD3、GD-1b、GT-1a、 GQ-1b等在結構上有相似之處。在MFS中，抗GQ-1b IgG抗體常會與GT-1a發(fā)生交叉免疫反應，有時也會與GD3、GD-1b等發(fā)生交叉反應[3]。某些特定的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體與GBS及MFS的臨床特征密切相關?？股窠?jīng)節(jié)苷脂抗體GQ-1b是MFS最常見的生物學標志物，其在動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、肌梭等區(qū)域高表達，因為某些菌株具有類似人類神經(jīng)節(jié)苷脂的結構，病原感染后通過分子模擬機制誘導產生大量GQ-1b抗體，影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，從而引起經(jīng)典三聯(lián)征及肢體乏力、意識障礙等臨床癥狀，且癥狀的嚴重程度與抗體濃度梯度相關[6-7]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，90%以上的MFS患者血清抗GQ-1b抗體為陽性，并在恢復期轉陰。因此，檢測到抗GQ-1b抗體對MFS的診斷有重要意義。但該抗體在僅表現(xiàn)為孤立性眼肌麻痹或不伴有眼肌麻痹的不完全MFS患者中陽性率低[5,10]，這一點支持了本例抗GQ-1b抗體陰性結果。通常MFS患者神經(jīng)電生理檢查正常，但部分患者存在感覺神經(jīng)動作電位波幅降低和感覺神經(jīng)傳導減慢，這與抗體GQ-1b抗體介導的免疫攻擊使致遠端軸突變性相關，在電生理上表現(xiàn)為可逆的感覺傳導異常[1,11]。本研究所報道的患者抗GQ-1b抗體陰性，解釋了其電生理結果正常的原因[11]。另外，也不能排除患者病變程度輕，抗GQ-1b抗體水平較低，故未被檢測到的可能。

1994年，Willison等[3]報道了1例急性共濟失調神經(jīng)病，考慮是MFS一種非典型形式或部位局限性變異，主要以共濟失調和腱反射減弱為主要表現(xiàn)，不伴眼肌麻痹，血清學抗GD-1b和GD3抗體陽性?？笹D-1b抗體主要分布在后根神經(jīng)節(jié)大感覺神經(jīng)元中多，解釋了其患者在急性期除了出現(xiàn)腱反射消失、共濟失調，還存有深淺感覺障礙。Willison等[3]認為因為結構的“空間位阻”現(xiàn)象，所以患者的抗體只與GD3和GD-1b結構中的單個二硅烷基發(fā)生了反應，而未與GQ-1b中的二硅烷反應。1999年Kusunoki等[12]研究中發(fā)現(xiàn)，抗GD-1b、GD3、 GT-1b、GQ-1b抗體已被證實與共濟失調神經(jīng)病變有關。此外，空腸彎曲菌感染后的患者抗GD3抗體陽性的可能要低于其他神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，如抗GM1抗體、抗GQ-1b抗體等，而抗GD3抗體的陽性率在非空腸彎曲菌感染的患者中更高[13]。本例患者發(fā)病前有上呼吸道感染史，為非空腸彎曲菌感染，血抗GD3抗體陽性，與既往研究相符。

MFS治療包括免疫治療、營養(yǎng)神經(jīng)、康復、呼吸支持及其他對癥支持治療。其中免疫治療為一線治療，包括IVIG、血漿置換治療，二者均有療效且療效無明顯差異。IVIG的推薦為0.4 g/(kg·d)，連續(xù)靜滴3～5 d。血漿置換建議每次血漿交換量為30～50 ml/kg，在1～2周內進行3～5次[14]。但也有研究[1]認為，多數(shù)MFS為自限性疾病，無需免疫治療即可自行恢復。與GBS一樣，糖皮質激素治療MFS缺乏循證證據(jù)支持。在我國有報道[5]稱GBS和MFS患者在使用大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療后癥狀得到明顯的改善。此例患者入院后積極予以IVIG治療后，明顯好轉出院。

綜上所述，不完全MFS癥狀不典型，臨床異質性強，在診斷上有一定的困難，臨床醫(yī)生應認識并掌握MFS的特點。對于疑診患者，應完善CSF檢查、電生理檢查及神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測，以助早期診治。