章遠謀,周捷梅,韓 康,夏 瑞,王 硯

先天性腎上腺皮質增生癥(congenital adrenal hyperplasia， CAH)是一組較為常見的常染色體隱性遺傳性疾病，因參與皮質激素生物合成途徑中的編碼酶基因突變所致。臨床上根據(jù)病因可將CAH分為21-羥化酶缺乏癥(21-hydroxylase deficiency， 21-OHD)、11β-羥化酶缺乏癥、17，20-裂解酶缺乏癥、3β-羥基類固醇脫氫酶缺乏癥、類固醇生成急性調節(jié)蛋白缺乏癥、P450膽固醇側鏈裂解酶缺乏癥和膽固醇側鏈裂解酶缺乏癥[1]。21-OHD是CAH最為常見的一種表型，占CAH的95%以上[1]。該病全球總患病率在1∶18 000～1∶14 000，近親婚配可使其患病率增高[2]。21-OHD為較為罕見的內分泌代謝疾病，總體患病人數(shù)少，且臨床表現(xiàn)復雜多樣，加之臨床醫(yī)生對該病認識不足，易誤漏診。本文對我院2015—2020年收治的21-OHD 11例的臨床資料進行回顧性分析，探討其誤漏診原因及防范措施，旨在提高21-OHD臨床診治水平。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組11例，男1例，女10例；年齡6～35(21.82±8.78)歲；病程10 d～25年(11.73±8.56)年；合并亞臨床甲狀腺功能減退6例。

1.2臨床特點 本組男性1例終身高150 cm低于我國成年男性平均身高169 cm，因體檢發(fā)現(xiàn)左腎上腺占位性病變就診于內分泌代謝科。女性10例，除2例未成年患兒外，余身高144～158(150.13±4.52)cm低于我國成年女性平均身高158 cm；均有不同程度陰蒂肥厚，出生即發(fā)現(xiàn)明顯外陰異常5例；皆無電解質代謝紊亂等失鹽癥狀；除2例未進入青春期患兒外，7例月經異常，1例月經規(guī)律；8例有多毛等高雄激素癥狀，2例無高雄激素癥狀；就診原因：5例閉經(原發(fā)性4例，繼發(fā)性1例)，3例陰蒂肥大，1例不孕，1例生殖器模糊；首次就診科室：婦產科6例，泌尿外科3例，兒科1例。本組11例均行17-羥基孕酮(17-OHP)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、睪酮(T)和硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)檢測，結果顯示17-OHP均升高，107.00～639.00(302.91±182.32)nmol/L；ACTH均升高，63.00～604.00(244.36±184.24)pg/ml；T均升高，4.51～24.25(15.55±7.27)nmol/L；DHEAS升高9例，458.20～1000.00(749.83±192.19)μg/dl。6例行雄烯二酮(DA)檢測均升高(>10 ng/ml)。本組均行腎上腺CT檢查，結果顯示雙側腎上腺增生9例，左側腎上腺增生和左側腎上腺結節(jié)影各1例。1例女性性別決定基因檢測結果顯示，ZFX基因有擴增，ZFY基因無擴增，SRY基因無擴增；余患者均未行基因檢測。甲狀腺功能檢測結果顯示，6例促甲狀腺激素(TSH)升高，4.77～14.25(9.06±4.3)mU/L，余指標正常；余5例甲狀腺功能未見異常。

1.3誤診情況 本組首診外院7例，其中確診21-OHD 2例，誤診4例，診斷不明1例；余4例起病即就診我院，均確診21-OHD。誤診4例中，誤診為外陰畸形3例(出生即發(fā)現(xiàn)明顯外陰異常)，真性性早熟1例。誤診時間4～14(9.50±4.56)年，診斷不明7年。

1.4確診及治療 本組均根據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結果結合21-OHD診斷標準[3]確診單純男性化型21-OHD，根據(jù)患者具體情況選擇糖皮質激素替代治療，3例接受外科手術治療。8例門診隨訪3～6個月，病情均有不同程度緩解；3例失訪，具體恢復情況不詳。

2 討論

2.1發(fā)病機制 21-OHD是由位于6號染色體上編碼21-羥化酶的基因CYP21A2突變引起[4]。該基因同時存在有功能的CYP21A2真基因和無功能的CYP21A1假基因[5]。目前，臨床報道的CYP21A2基因有近300種突變，最常見的是IVS13A/C→G突變[6]。其大多數(shù)突變源自無功能性CYP21A1P的10個有害序列，這些序列通過同源基因減數(shù)分裂期間的錯位和基因轉換產生[7]。有研究報道，CYP21A2基因型與表型存在一定相關性[8]，但也有其基因型與表型不相關的報道[5]。提示臨床在21-OHD分子遺傳學方面還需深入研究。

腎上腺皮質由球狀帶、束狀帶和網狀帶3個不同結構組成，合成不同激素，21-羥化酶在球狀帶將孕酮轉變成11-脫氧皮質酮，在束狀帶將17-OHP轉變成11-脫氧皮質醇，此兩種產物分別是醛固酮和皮質醇前體。21-羥化酶部分或完全缺乏，導致皮質激素合成路徑受阻，堆積的17-OHP和孕酮通過旁路途徑合成雄激素，導致高雄激素血癥，并產生相應臨床表現(xiàn)，同時反饋性地促進ACTH分泌，致使腎上腺呈不同程度增生。按雄激素升高顯著程度由高到低排列依次為DA、T和DHEAS[9]。近年，腎上腺來源雄激素合成的“后門”代謝途徑在21-OHD中的作用被認識，一些特異性腎上腺來源雄激素正逐漸成為21-OHD診斷、治療和監(jiān)測的指標[3]。相關研究表明，21-OHD患者11-羥睪酮、11-羥雄烯二酮、11-酮雄烯二酮及11-酮睪酮等均明顯高于健康人群，提示這些激素水平變化可能在21-OHD中發(fā)揮重要作用[10]。

2.2臨床分型及表現(xiàn) 臨床上依據(jù)21-羥化酶缺乏程度及患者癥狀、體征可將21-OHD分為經典型(包括失鹽型和單純男性化型2種表型)和非經典型，其中非經典型更為常見。

失鹽型為最嚴重的21-OHD表型，約占經典型21-OHD的75%，表現(xiàn)為21-羥化酶完全缺乏，無殘留酶活性[2]。此型不僅有男性化表現(xiàn)，還會出現(xiàn)顯著失鹽癥狀。其若早期不及時干預，出生后不久即可出現(xiàn)腎上腺危象，病死率高。單純男性化型占經典型21-OHD的25%，表現(xiàn)為21-羥化酶不完全缺乏，殘留酶活性1%～2%[2]，尚能生成一定量的皮質醇和醛固酮，一般不會出現(xiàn)失鹽表現(xiàn)。單純男性化型21-OHD患兒早期生長速度快，骨齡提前，骨骺較早融合，最終身高低于正常成人。女性患兒早期即可出現(xiàn)外生殖器男性化表現(xiàn)從而易被發(fā)現(xiàn)；但男性患兒早期因對雄激素受體不敏感，無外生殖器異常等臨床表現(xiàn)，易延誤診斷和治療。

非經典型21-OHD酶活性降低較輕，殘留酶活性20%～50%[3]，臨床癥狀輕微，少數(shù)女性患者可無癥狀，常在行不孕癥檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，此型是婦科和生殖科醫(yī)師最常遇到的臨床類型，不易診斷，常因性激素紊亂、卵巢形態(tài)學改變和生殖障礙等相似臨床表現(xiàn)被誤診為多囊卵巢綜合征[11]。

2.3診治方法 目前，21-OHD尚無統(tǒng)一診斷標準，根據(jù)既往文獻報道總結其診斷要點如下:①臨床表現(xiàn):上文所述的3種類型臨床表現(xiàn)。②實驗室檢查:血17-OHP和ACTH、T、DHEAS常升高，首選檢查指標為17-OHP，若17-OHP≥1000 ng/dl(≥30 nmol/L)即可診斷21-OHD，若17-OHP<200 ng/dl(<6 nmol/L)可排除21-OHD診斷,若17-OHP位于200～1000 ng/dl(6～30 nmol/L)推薦行ACTH激發(fā)試驗，用于21-OHD與其他類型CAH相鑒別[4]。③影像學檢查:大部分21-OHD患者腎上腺CT檢查提示腎上腺皮質呈不同程度增生。④基因檢測：基因檢測可明確21-OHD診斷，但不作為常規(guī)檢查。

常規(guī)17-OHP檢測可作為21-OHD的一級篩查方法[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，在21-OHD患者中21-去氧皮質醇明顯升高，與17-OHP具有高度一致性[12]。不同的是，21-去氧皮質醇在新生兒中不受胎齡等限制，故可用于新生兒21-OHD篩查，但其檢測對技術手段要求較高，現(xiàn)尚未能在臨床推廣應用。以往臨床常通過功能試驗進行21-OHD病因鑒別，在功能試驗無法鑒別時才考慮基因檢測，對21-OHD臨床首選功能試驗為ACTH激發(fā)試驗，但目前國內尚缺乏穩(wěn)定ACTH藥物來源，故無法常規(guī)進行。作為針對下丘腦-垂體-腎上腺軸功能試驗之一的中等劑量地塞米松抑制試驗(DAST)現(xiàn)正逐漸用于鑒別雄激素來源。戴好等[13]研究發(fā)現(xiàn)DAST可用于雄激素升高女性患者CAH和非CAH鑒別。當DAST的17-OHP抑制率>90%和T抑制率>70%,提示高雄激素為腎上腺來源[2-3]。

21-OHD主要采用皮質激素替代治療，現(xiàn)臨床應用的糖皮質激素主要有氫化可的松、地塞米松和甲潑尼龍，通過抑制垂體-腎上腺軸的不良反饋，來達到降低腎上腺源性高雄激素分泌的目的。對處于青春期的21-OHD患者，為減輕對生長發(fā)育不良影響，建議使用氫化可的松；對已經停止生長發(fā)育的21-OHD患者，可使用長效糖皮質激素治療，以提高患者依從性。在CAH治療過程中，血清17-OHP被認為是可靠監(jiān)測指標。有研究表明，將17-OHP控制在正常范圍內通常提示21-OHD治療過度，而臨床控制良好21-OHD患者17-OHP通常在正常上限[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，CAH女性視網膜厚度高于健康女性[15]。提示視網膜厚度可作為21-OHD女性過度暴露于高雄激素的形態(tài)學標志物。

目前，21-OHD患者皮質激素替代治療仍不能達到完全符合正常生理皮質醇水平，且臨床上比較不同糖皮質激素替代方案對兒童和成人21-OHD治療有效性和安全性的試驗有限。因此，21-OHD患者糖皮質激素替代治療仍存在不確定性，需要長時間隨訪來監(jiān)測。鹽皮質激素主要用于21-羥化酶完全缺乏的失鹽型21-OHD患者，但其他類型21-OHD患者醛固酮也存在一定程度生成障礙，故臨床上對醛固酮與腎素比值較健康人降低的其他類型21-OHD患者也應予一定量鹽皮質激素，以減少糖皮質激素用量，減輕對患兒生長發(fā)育不利影響。失鹽型21-OHD患者在給予外源性鹽皮質激素治療同時要注意其存在一定糖皮質激素作用，長期大量應用可能導致庫欣綜合征等并發(fā)癥[3]。臨床上遇及21-OHD患者陰道和尿道融合程度不高，應早期進行完全外科修復；但對于陰道和尿道高度融合的21-OHD患者現(xiàn)最佳手術時機仍不能確定；重度男性化21-OHD患者手術應慎重選擇，避免性別認同障礙發(fā)生[16]。

2.4誤診原因分析及防范措施 分析21-OHD誤診原因：①21-OHD患者常就診于非內分泌科室。本組女性10例首診科室包括婦產科、泌尿外科和兒科。②部分臨床醫(yī)生對21-OHD臨床癥狀和體征認識不充分，且缺乏診治經驗。本組7例首診外院女性均有不同程度陰蒂肥厚，其中3例誤診為外陰畸形后，未行相關深入檢查，直接于泌尿外科行外陰修復；本組1例因生長發(fā)育提前就診，誤診為真性性早熟。③基層醫(yī)院缺乏相關檢查設施，對21-OHD篩查力度不夠。17-OHP是21-OHD重要診斷指標。本組4例首診于當?shù)鼗鶎俞t(yī)院均未行17-OHP檢測。

為降低21-OHD誤診率，把握最佳治療時機，臨床應注意：①加強對該病相關知識宣教，提高對其重視程度；②詳細問診和仔細查體，提高對其診斷敏感性；③及時進行相關激素檢測和影像學檢查，重視產前診斷和新生兒21-OHD早期篩查。

總之，臨床表現(xiàn)復雜多樣，臨床醫(yī)生對其認識不足及缺乏診治經驗，基層醫(yī)院缺乏相關檢查設施是導致21-OHD誤診的主要原因。臨床醫(yī)生應提高對21-OHD認識和診治水平，重視其早期篩查，以減少或避免該病誤診誤治。