曹莉婷 ， 孫瑾瑜 ， 李初誼 ， 黃新霞 ， 于曉輝

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004； 2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科；蘭州 730050； 3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，蘭州 730050）

肝硬化是消化系統(tǒng)發(fā)病率較高的疾病，是由各種病因?qū)е碌穆悦庖邠p傷性疾病，起病常隱匿，早期可無特異性癥狀和體征。臨床表現(xiàn)為食欲缺乏、乏力、消化不良、腹瀉、腹痛等非特異性癥狀。在病變過程中，由于胃腸蠕動(dòng)減慢、胃酸和膽汁酸減少以及小腸免疫功能障礙等，容易導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO），SIBO 可表現(xiàn)為腹脹、腹痛、腹瀉、貧血及營養(yǎng)不良，兩者的臨床表現(xiàn)相似，可能通過某種內(nèi)在的聯(lián)系相互影響，促進(jìn)病情進(jìn)展。本文就此進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以了解肝硬化并發(fā)SIBO對(duì)人體影響的最新研究進(jìn)展，并為臨床治療提供一定的參考。

1 SIBO 概述

正常人體小腸中的細(xì)菌數(shù)量較少。十二指腸及空腸上段存在極少數(shù)細(xì)菌，以需氧菌為主，菌落數(shù)約103CFU·mL-1。接近回腸末端時(shí)細(xì)菌菌落數(shù)量可增加至108CFU·mL-1左右，以厭氧菌為主[1]。在生理狀態(tài)下，小腸內(nèi)的機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障和免疫屏障等可以抑制致病菌定植與繁殖。腸道菌群與人體之間形成了一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)，彼此之間相互制約、相互影響。小腸內(nèi)的微生物主要參與機(jī)體的新陳代謝、免疫防御、黏膜屏障形成等，對(duì)人體健康的維持起著至關(guān)重要的作用。

SIBO 是由于小腸結(jié)構(gòu)異常、腸蠕動(dòng)功能障礙、腸道免疫功能受損及其他因素導(dǎo)致遠(yuǎn)端結(jié)腸內(nèi)菌群易位，引起小腸菌群數(shù)量或種類改變所致[2]。SIBO 的診斷是以成人小腸液細(xì)菌培養(yǎng)菌落數(shù)＞105CFU·mL-1為金標(biāo)準(zhǔn)，2017 年北美共識(shí)推薦小腸液細(xì)菌培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)＞1×103CFU·mL-1即可診斷SIBO，但該檢查為侵入性操作，在臨床上常用的是簡便、無創(chuàng)的氫呼氣試驗(yàn)檢測[3-4]。已有研究[5-7]證明，SIBO 與多種疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，如高脂血癥、炎癥性腸病及慢性肝病等?？傊?，多種疾病可伴隨SIBO 的發(fā)生，并與疾病的進(jìn)展相關(guān)。

2 肝硬化與SIBO

肝硬化是嚴(yán)重危害人體健康的疾病之一。肝硬化患者中SIBO 發(fā)生率較健康人群升高，并對(duì)疾病的進(jìn)展具有一定的促進(jìn)作用，現(xiàn)已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。Martini 等[8]于1957 年首次報(bào)道肝硬化患者比健康人小腸中存在更多的鏈球菌感染，證實(shí)肝硬化患者小腸內(nèi)存在菌群失調(diào)。張夢婷等[9]收集106 例不同病因引起的肝硬化患者，通過乳果糖-氫呼氣試驗(yàn)檢測SIBO 的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)SIBO 在肝硬化患者中普遍存在，并且SIBO 的發(fā)生率與肝硬化Child-Pugh 分級(jí)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但與引起肝硬化的具體病因無明顯相關(guān)性。

2.1 肝硬化引起SIBO 的可能機(jī)制

目前認(rèn)為肝硬化引起SIBO 的機(jī)制主要有：1）小腸運(yùn)輸障礙：有研究[10-11]報(bào)道肝硬化患者常合并自主神經(jīng)病變，且副交感神經(jīng)病變較交感神經(jīng)病變明顯，可減慢胃腸道的運(yùn)動(dòng)，延長口盲轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間（OCTT）。另外，肝硬化門靜脈高壓可導(dǎo)致胃腸道水腫，減慢胃腸蠕動(dòng)，使外籍菌在小腸內(nèi)停留時(shí)間過長，過度繁殖進(jìn)而引起SIBO。Lunia等[12]通過乳果糖-氫呼氣試驗(yàn)檢測肝硬化患者OCTT，發(fā)現(xiàn)肝硬化合并SIBO 患者的OCTT 較無SIBO 患者明顯延長。2）小腸pH 值改變：腸道的pH 值與微生態(tài)的紊亂直接相關(guān)，并會(huì)影響致病菌的繁殖，pH 值的升高可改變腸道內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)致病菌移行[13]。高萍等[14]通過檢測肝硬化患者胃內(nèi)24 h pH 值的變化，發(fā)現(xiàn)胃酸的分泌明顯減少，考慮原因?yàn)椋?）門靜脈高壓性胃病造成胃黏膜缺血、缺氧導(dǎo)致壁細(xì)胞減少；2）胃腸運(yùn)動(dòng)功能減慢導(dǎo)致胃十二指腸液反流中和胃酸，兩者均導(dǎo)致胃酸減少，改變小腸和大腸的pH 值。Revaiah等[15]研究發(fā)現(xiàn)長期使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）升高胃腸內(nèi)pH 值，可改變腸道內(nèi)的微環(huán)境，促進(jìn)結(jié)腸細(xì)菌的生長，并促使細(xì)菌向小腸移位。肝硬化患者應(yīng)用PPI 是改變糞便菌群組成的影響因素[16]。小腸道pH 值的升高是增加SIBO 發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。3）小腸免疫功能障礙：由腸道上皮細(xì)胞、黏膜淋巴細(xì)胞、黏膜下集合淋巴結(jié)及益生菌組成的腸道局部免疫功能，可抵御外籍致病菌在小腸中過度繁殖[17-18]，對(duì)于維持腸道正常菌群具有一定的作用。已有研究[19-20]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肝硬化大鼠腸黏膜水腫、黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)淋巴細(xì)胞出現(xiàn)異常活化，導(dǎo)致小腸CD4+與CD8+細(xì)胞比例失調(diào)，同時(shí)破壞上皮細(xì)胞間緊密連接，易于發(fā)生細(xì)菌易位，這種腸道免疫失調(diào)與肝硬化的病情嚴(yán)重程度具有正相關(guān)性。4）小腸膽汁酸減少：正常肝臟內(nèi)以膽固醇為原料合成膽汁酸，經(jīng)膽道分泌至小腸進(jìn)行轉(zhuǎn)換代謝，大約95%的膽汁酸在回腸末端重吸收。腸道中的膽汁酸一方面可以參與脂類物質(zhì)和脂溶性維生素的消化與吸收；另一方面，膽汁酸可以直接調(diào)節(jié)腸道菌群，具有較強(qiáng)的抑菌作用[21]。但在肝硬化病理?xiàng)l件下，肝細(xì)胞合成膽汁酸減少，腸道內(nèi)初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化減少，進(jìn)而導(dǎo)致小腸微生態(tài)紊亂[22]。這也是導(dǎo)致致病菌在小腸過度繁殖的重要原因。

肝硬化導(dǎo)致SIBO 的發(fā)生是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，而SIBO 也可通過相應(yīng)機(jī)制加重肝硬化[23]，兩者之間形成的惡性循環(huán)是肝硬化持續(xù)進(jìn)展并加重的重要原因之一。任衛(wèi)英等[24]研究證實(shí)，肝硬化大鼠發(fā)生SIBO，空腸內(nèi)過度生長的細(xì)菌以大腸桿菌為主，并且細(xì)菌數(shù)量與血清中內(nèi)毒素水平呈正相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥。肝硬化發(fā)生SIBO 后小腸內(nèi)過度生長繁殖的革蘭陰性細(xì)菌裂解釋放大量內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)，并且肝硬化患者免疫功能低下、腸黏膜通透性增加，易發(fā)生腸源性內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素進(jìn)入血液可刺激免疫細(xì)胞表達(dá)Toll 樣受體，進(jìn)而啟動(dòng)炎性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，釋放多種炎性細(xì)胞因子，參與全身炎癥活動(dòng)，加重肝硬化病情程度[25]。

2.2 肝硬化并發(fā)癥與SIBO 的關(guān)系

肝硬化發(fā)展到一定程度，可出現(xiàn)各種危及生命的并發(fā)癥，如肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）、自發(fā)性腹膜炎、肝肺綜合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）、肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、上消化道出血等，而 SIBO是肝硬化易出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素之一。

HE 是肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥，血氨的升高被認(rèn)為是其主要的發(fā)病機(jī)制，氨可通過血腦屏障抑制腦能量代謝、興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)比例失調(diào)和加重腦細(xì)胞水腫，可出現(xiàn)認(rèn)知和神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙以及行為學(xué)異常等一系列臨床癥狀。而肝硬化患者血氨主要來源于腸道內(nèi)細(xì)菌分解蛋白質(zhì)等的代謝產(chǎn)物，其次是小腸上皮細(xì)胞利用谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺產(chǎn)生[26]。HE 患者SIBO 的發(fā)生率高達(dá)65.4%[27]。肝硬化合并SIBO后小腸運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)一步減慢，細(xì)菌在小腸停留時(shí)間延長并過度生長，過度生長繁殖的細(xì)菌在代謝過程中產(chǎn)生大量的氨類物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，可加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的損害。合并SIBO 的HE患者的OCTT 時(shí)間較無SIBO 者明顯延長[12]。在HE 的治療過程中使用乳果糖和利福昔明糾正SIBO，可明顯改善HE 患者的臨床癥狀及延緩病情變化[28-29]。

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是失代償期肝硬化常見的并發(fā)癥。SBP 的發(fā)生、發(fā)展與多種因素有關(guān)，如腹腔積液、血清白蛋白水平、肝功能Child-Pugh 分級(jí)、PPI的使用等[30-31]。過度生長的細(xì)菌通過淋巴循環(huán)或腸壁直接進(jìn)入腹腔積液生長繁殖是SBP 發(fā)生的重要機(jī)制[32]。SIBO 導(dǎo)致的腸黏膜通透性增加、細(xì)菌易位和內(nèi)毒素血癥，可加重細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物通過淋巴管或直接穿過腸壁進(jìn)入腹腔誘發(fā)SBP。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并SIBO 使空腸腸壁的絨毛縮短、破壞，黏膜下浸潤大量炎性細(xì)胞，破壞小腸黏膜的屏障作用，加速了肝硬化腸道細(xì)菌的易位，促進(jìn)SBP 的發(fā)生[20]。肝硬化患者發(fā)生營養(yǎng)不良與SIBO 也有一定的相關(guān)性[33]，其可能機(jī)制是小腸內(nèi)長期細(xì)菌過度生長，導(dǎo)致蛋白質(zhì)及氨基酸吸收不良，易發(fā)生營養(yǎng)不良，可引起機(jī)體免疫力低下，促進(jìn)SBP 的發(fā)生。宋潔等[34]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者SIBO 發(fā)生率可達(dá)59.43%，其中SBP 發(fā)生率達(dá)40.57%，通過繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線），發(fā)現(xiàn) SIBO 與 SBP 的 ROC 曲線下面積為0.783，認(rèn)為SIBO 與SBP 的發(fā)生具有明顯的相關(guān)性，糾正SIBO 可明顯降低SBP 的發(fā)生率，改善SBP 患者的臨床癥狀。

HPS 是在肝硬化的基礎(chǔ)上排除心肺疾病、肺內(nèi)血管擴(kuò)張致氣體互換障礙而出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥的一組臨床綜合征，其機(jī)制是在肝硬化進(jìn)展過程中，肝功能障礙對(duì)循環(huán)血液中的擴(kuò)血管物質(zhì)降解作用減弱，以及門脈高壓側(cè)支循環(huán)使部分腸源性內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)，刺激巨噬細(xì)胞合成一氧化氮合酶和血管內(nèi)皮生長因子，以促進(jìn)肺內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張和血管增生，造成肺內(nèi)血管擴(kuò)張，引起肺通氣/血流比例失調(diào)，進(jìn)而引起低氧血癥。肝硬化合并SIBO 是否與HPS 相關(guān)，目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道，但SIBO 可加重小腸黏膜屏障功能障礙，過多的細(xì)菌及內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)，加重腸源性內(nèi)毒素血癥，可能是誘發(fā)和加重HPS 的間接原因。張慧英等[35]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化并發(fā)HPS 大鼠模型肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)積聚大量的巨噬細(xì)胞，血漿中一氧化氮、內(nèi)皮素（ET-1）和TNF-α 水平升高，外源性注射小劑量脂多糖（LPS）后，上述指標(biāo)明顯升高；并且肺泡間隔增寬，肺泡腔變小，肺間質(zhì)水腫，影響大鼠肺內(nèi)氣體互換，可使大鼠發(fā)生低氧血癥，提示內(nèi)毒血癥與HPS 的發(fā)生相關(guān)。Zhang等[36]建立肝硬化和HPS 動(dòng)物模型，觀察到從第4周開始大鼠肺內(nèi)毛細(xì)血管數(shù)量開始增加，增加程度與血液中的LPS、ALT 以及門靜脈壓力的升高水平具有正相關(guān)性，肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞數(shù)量和比例均增高，一氧化氮合酶合成增加，認(rèn)為腸源性內(nèi)毒素可通過誘導(dǎo)一氧化氮合成和促進(jìn)毛細(xì)血管生成，進(jìn)而影響HPS 的發(fā)生發(fā)展。易慧敏等[37]檢測了31 例肝硬化合并HPS 患者在進(jìn)行肝移植前后血清中內(nèi)毒素及炎性因子（TLR2 mRNA、TNF-α、ET-1）水平變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者低氧血癥逐漸改善，28 d 內(nèi)檢測血清TLR2 mRNA、TNF-α、ET-1 均有所下降，認(rèn)為內(nèi)毒素在HPS 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，提示SIBO 與HPS 的發(fā)生有一定關(guān)系。

HCC 是肝硬化終末期并發(fā)癥之一，肝硬化經(jīng)過基因突變、細(xì)胞因子異常表達(dá)和信號(hào)通路活化等多種機(jī)制進(jìn)展為HCC。Zhou 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，HCC 患者的SIBO 發(fā)生率高于肝硬化，且患者外周血單核細(xì)胞表面Toll 樣受體-4（TLR4）的表達(dá)水平也高于肝硬化患者。HCC 合并SIBO 組和陰性組患者TLR4 的表達(dá)有差異，認(rèn)為SIBO 在肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生與發(fā)展中具有一定的促進(jìn)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素和TLR4 在慢性肝病進(jìn)展為肝癌的過程中發(fā)揮了一定的作用[39]。肝硬化并發(fā)SIBO 患者的腸源性內(nèi)毒素生成增多，內(nèi)毒素作用于TLR4 并激活相應(yīng)的信號(hào)通路，可促進(jìn)慢性肝病進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，最終發(fā)展為HCC[40]。Lu 等[41]通過 HCC 模型小鼠研究脂多糖在HCC 發(fā)生發(fā)展中的作用，實(shí)驗(yàn)組給予脂多糖，對(duì)照組給予生理鹽水，觀察一周后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組腫瘤體積較對(duì)照組明顯增加，證實(shí)脂多糖對(duì)肝細(xì)胞肝癌具有促進(jìn)作用。進(jìn)一步采用TLR4-siRNA 沉默的方法研究脂多糖是否通過TLR4 信號(hào)通路影響肝癌的生長，結(jié)果表明，TLR4-siRNA沉默組腫瘤體積小于對(duì)照組，故認(rèn)為來源于腸道菌群的脂多糖在HCC 的發(fā)展中發(fā)揮一定作用。通過抑制內(nèi)毒素和TLR4 信號(hào)通路可延緩HCC的發(fā)生與進(jìn)展[42-43]。

2.3 糾正SIBO 對(duì)肝硬化病情進(jìn)展的影響

SIBO 對(duì)肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)展具有促進(jìn)作用。因此，在臨床治療中通過調(diào)節(jié)小腸細(xì)菌生態(tài)平衡，維持小腸黏膜屏障的完整性，減少氨的生成及抑制內(nèi)毒素的產(chǎn)生，對(duì)于肝硬化的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后至關(guān)重要。調(diào)整SIBO 已成為肝硬化綜合治療的重要組成部分。目前，對(duì)于糾正SIBO 主要采用調(diào)節(jié)腸道菌群、應(yīng)用抗生素、促進(jìn)胃腸動(dòng)力及增強(qiáng)機(jī)體的免疫力等方法。

應(yīng)用微生態(tài)制劑及改善胃腸蠕動(dòng)藥物，可促進(jìn)小腸有益菌的生長繁殖，競爭性抑制致病菌，改善腸道菌群失調(diào)，縮短致病菌在小腸內(nèi)的滯留時(shí)間，減少SIBO 發(fā)生的機(jī)會(huì)。益生菌可增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，防止腸源性感染，減少致病菌產(chǎn)生內(nèi)毒素和氨等有害物質(zhì)，預(yù)防肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。潘美云等[44]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用復(fù)合乳酸菌膠囊可有效治療肝硬化患者的SIBO，可明顯降低血氨的水平。Lunia 等[45]開展了一項(xiàng)前瞻性研究，將無明顯HE 癥狀的肝硬化患者分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用益生菌，結(jié)果顯示，應(yīng)用益生菌可降低SIBO 的發(fā)生率，預(yù)防HE 的發(fā)生。

應(yīng)用抗生素調(diào)節(jié)肝硬化患者腸道微生態(tài)失調(diào)，理論上應(yīng)根據(jù)小腸腸腔內(nèi)細(xì)菌藥物敏感性而定，但通常由于小腸內(nèi)同時(shí)存在多種厭氧菌和需氧菌，故應(yīng)該選用廣譜、副反應(yīng)小的抗生素。利福昔明是一種在腸道內(nèi)不可吸收的非氨基糖苷類抗生素，局部發(fā)揮作用可減少全身的不良反應(yīng)和副反應(yīng)。有研究[46-48]證實(shí)，口服利福昔明可抑制腸道菌群生長，對(duì)特定的菌群有極強(qiáng)的抑制作用，如腸桿菌、鏈球菌等，但不改變腸道菌群的總負(fù)荷，并可降低血氨水平，改善肝硬化患者肝臟、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的功能，緩解肝硬化患者臨床癥狀，延緩并發(fā)癥的發(fā)生，延長患者生存時(shí)間。Konrad 等[49]通過臨床試驗(yàn)肯定了阿莫西林聯(lián)合利福昔明治療SIBO 的效果。故合理使用抗生素治療肝硬化患者的SIBO，對(duì)于穩(wěn)定肝硬化患者的整體狀況和預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

3 小結(jié)

肝硬化發(fā)生與發(fā)展過程中易出現(xiàn)SIBO，而SIBO 又可進(jìn)一步加重肝硬化及誘導(dǎo)并發(fā)癥的發(fā)生，降低患者生活質(zhì)量，增加臨床治療難度，使病死率升高。因此，糾正SIBO 對(duì)于肝硬化病程的進(jìn)展及預(yù)后至關(guān)重要。臨床應(yīng)用微生態(tài)制劑可通過調(diào)節(jié)小腸細(xì)菌菌群失調(diào)、增強(qiáng)機(jī)體腸道免疫力、防止菌群易位及減少毒性物質(zhì)產(chǎn)生，進(jìn)而減輕肝臟炎性反應(yīng)，減緩病情進(jìn)展。盡管目前對(duì)肝硬化合并腸道菌群紊亂的研究已取得較大進(jìn)展，并對(duì)肝硬化和SIBO 之間的關(guān)系有了一定的認(rèn)識(shí)，但肝硬化如何引起SIBO 的具體機(jī)制仍不十分明確，需要深入研究。及早識(shí)別SIBO 并對(duì)其積極治療，可延緩肝硬化病情進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量，為臨床治療肝硬化及預(yù)防并發(fā)癥的出現(xiàn)提供新的治療方向。