趙 萱 綜述 湯慶婭, 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院1.臨床營養(yǎng)科，2.上海市小兒消化與營養(yǎng)重點實驗室（上海 200092）

兒童肥胖癥是一種與兒童生活方式密切相關(guān)且表現(xiàn)為體內(nèi)脂肪積聚過多的慢性疾病，其主要特征為能量攝入過度、運(yùn)動不足和行為異常[1]。肥胖癥兒童的血清炎癥細(xì)胞因子和炎性蛋白分泌異常，引起微炎癥狀態(tài)，從而影響動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)展進(jìn)程[2]。研究表明，頸動脈的結(jié)構(gòu)異常是動脈粥樣硬化等心血管疾病患者早期診斷、療效評估和病情預(yù)后等診療措施重要的檢測“窗口”，尤其頸動脈內(nèi)中膜厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）增加，可早期提示動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[3]。

微炎癥狀態(tài)是一種由非致病性微生物感染引起的輕微、隱匿、緩慢和持續(xù)的免疫炎癥反應(yīng)，以全身循環(huán)中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）和超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等多種炎癥細(xì)胞因子和炎性蛋白水平輕度升高為主要臨床表現(xiàn)[4]。研究表明，肥胖癥兒童血清TNF-α、IL-6、IL-1 β、IL-10 和hs-CRP 水平均可異常，導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)[2,5-6]。cIMT 是動脈粥樣硬化的早期改變，被認(rèn)為是亞臨床動脈粥樣硬化的重要生物標(biāo)志物[7]。因此，探討肥胖癥兒童微炎癥狀態(tài)與cIMT 的相關(guān)性，或可有利于早期干預(yù)動脈粥樣硬化等心血管疾病的進(jìn)程。

1 TNF-α

在肥胖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞功能失調(diào)，可大量分泌TNF-α，故脂肪組織是機(jī)體內(nèi)源性TNF-α 的重要來源之一[8]。研究表明，與健康兒童相比，肥胖癥兒童血清TNF-α 濃度顯著升高[9-10]。TNF-α 可能參與兒童肥胖癥的病理生理過程，或可作為臨床上判斷兒童肥胖癥的潛在生物學(xué)指標(biāo)[11]，對于兒童肥胖癥的病情評定和療效評價可能具有參考價值。

研究發(fā)現(xiàn)，中重型地中海貧血兒童TNF-α 與cIMT 呈現(xiàn)強(qiáng)相關(guān)，并推斷TNF-α 可影響鐵超載和增加氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)兒童動脈粥樣硬化（AS）的病理生理過程[12]。國內(nèi)研究表明，肥胖癥兒童血清TNF-α 升高與cIMT 增厚具有相關(guān)性[13]。也有研究提示，肥胖癥兒童TNF-α 水平與頸總動脈IMT 存在相關(guān)性[5]。由于動脈粥樣硬化斑塊常見于頸總動脈分支附近，所以密切監(jiān)測肥胖癥相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子TNF-α，或可為未來早期診治肥胖癥兒童動脈粥樣硬化等心血管疾病開辟廣闊前景。

2 IL-6

IL-6 是一種多效性細(xì)胞因子，在免疫、組織再生和代謝中發(fā)揮作用[14]。據(jù)文獻(xiàn)報道，脂肪組織可以產(chǎn)生IL-6，故IL-6 屬于脂肪細(xì)胞因子[15]。印度的研究表明，超重或肥胖兒童中血清IL-6 水平異常升高者占54.4%，且血清IL-6 濃度與體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）呈正相關(guān)[16]。橫斷面研究顯示，IL-6 基因rs 2069845 位點多態(tài)性與巴西兒童和青少年肥胖癥存在相關(guān)性[17]。在埃及兒童的一項研究中發(fā)現(xiàn)，在IL-6基因啟動子區(qū)-174G/C位點多態(tài)性中，攜帶C 等位基因的兒童均具有較高的BMI，從而推測-174 G/C 基因多態(tài)性可能通過影響IL-6 的表達(dá)及生理調(diào)控而引起兒童肥胖癥[18]。因此，IL-6 可作為兒童肥胖癥風(fēng)險標(biāo)志物之一，且IL-6 基因多態(tài)性與世界各國和地區(qū)兒童肥胖癥相關(guān)性，或可成為未來研究熱點。

一項meta 分析結(jié)果顯示，無論是心血管疾病患者，還是心血管疾病高危者，甚至是健康人群，其血清IL-6 均與IMT 密切相關(guān)[19]。通過9 年隨訪發(fā)現(xiàn)，血清IL-6 長期升高與cIMT 呈顯著相關(guān)[20]。但此類研究主要集中在成人，而很少涉及兒童和青少年。通過對185 例肥胖癥兒童和211 例健康兒童分析研究表明，肥胖癥兒童血清IL-6 水平和頸總動脈IMT 呈正相關(guān)[5]。這些研究提示，值得進(jìn)一步探究IL-6 作為肥胖癥兒童cIMT 的潛在標(biāo)記物和AS 的潛在治療靶點。

3 IL-1β

IL-1 是最早被識別的炎癥細(xì)胞因子之一，其cDNA 的克隆鑒定了兩種相關(guān)但功能不同的亞型，即IL-1 α 和IL-1 β[21]。研究發(fā)現(xiàn)，成人血清IL-1 β 的顯著變化獨立地受到腹部肥胖的影響[22]。研究顯示，IL-1 β 可能是成人肥胖脂肪組織病理生理重塑的關(guān)鍵決定因素之一[23]。近年來，也有文獻(xiàn)報道兒童肥胖癥與血清IL-1β的相關(guān)性研究。與健康兒童相比，肥胖癥兒童的血清IL-1 β 水平顯著增高[2]。因此，抑制炎癥可能是兒童肥胖癥潛在的治療策略，即通過阻斷IL-1 β 來治療兒童肥胖癥。

有研究建議，IL-1 β 可作為健康個體或冠心病患者未來心血管事件的預(yù)測因子[2]。研究表明，青春期前特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者的血清IL-1 β 水平與cIMT 密切相關(guān)[24]。糖尿病患者的血清IL-1 β 水平與cIMT 呈現(xiàn)正相關(guān)[25]。然而，目前血清IL-1 β 與cIMT 的相關(guān)性研究并未涉及到肥胖癥兒童，所以需要更多的研究以作進(jìn)一步探討。

4 IL-10

IL-10 是一種分泌性細(xì)胞因子合成抑制因子，具有抑制Th 1 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的作用[26]。已有研究證實，肥胖癥兒童循環(huán)中IL-10 水平與BMI 呈負(fù)相關(guān)[27]。與未患高三酰甘油血癥（hypertriglyceridemia，HTG）的兒童相比，患有HTG 的肥胖癥兒童脂肪組織和全身循環(huán)中呈現(xiàn)較低的IL-10 水平[28]。但也有研究表明，肥胖癥兒童血清IL-10 水平顯著高于健康兒童[5]。因此，血清IL-10 水平與兒童肥胖癥的相關(guān)性有待于深入研究。

近年來的研究表明，IL-10基因啟動子區(qū)-819 T/C 位點的T 等位基因和-592 C/A 位點的A 等位基因均可使動脈粥樣硬化患者的cIMT 增加，且IL-10 基因啟動子區(qū)-819 T/C 位點的T 等位基因與動脈粥樣硬化斑塊的形成密切相關(guān)[29]。Luo 等[5]通過相關(guān)分析研究顯示，肥胖癥兒童血清IL-10 水平與頸總動脈IMT 呈現(xiàn)正相關(guān)。故監(jiān)測肥胖癥兒童的血清IL-10 水平，可能有利于早期干預(yù)AS 等心血管疾?。–VD）的 進(jìn)展。

5 hs-CRP

CRP 是急性時相反應(yīng)蛋白之一。由于CRP 敏感性較低，故阻礙了其在臨床診斷和預(yù)測中的廣泛應(yīng)用。近年來，乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測定CRP 水平可提高其靈敏度，故測得的CRP 被稱為hs-CRP[30]。研究顯示，兒童血清hs-CRP 與BMI 存在相關(guān)性[31]，肥胖癥兒童血清hs-CRP水平顯著高于健康兒童[10]，高濃度的hs-CRP可增加兒童肥胖癥的風(fēng)險，且hs-CRP比高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇在基線檢查12個月后能更好地預(yù)測兒童肥胖癥[32]。因此，血清hs-CRP 是提示兒童肥胖癥發(fā)生的早期敏感指標(biāo)，其濃度的升降有助于預(yù)測兒童肥胖狀態(tài)的發(fā)生和發(fā)展。

有研究通過9 年隨訪，經(jīng)年齡、性別、傳統(tǒng)危險因素和cIMT 校正后，成年人hs-CRP 水平與cIMT 的進(jìn)展不存在相關(guān)性[20]。然而，Snmez等[10]短期研究表明，肥胖癥兒童血清hs-CRP 水平與cIMT 呈正相關(guān)。因此，肥胖癥兒童血清hs-CRP 濃度與cIMT 可能密切相關(guān)，是評價早期AS 的一個潛在篩選指標(biāo)。

6 結(jié)語

縱觀近年來肥胖癥兒童微炎癥狀態(tài)與cIMT 的相關(guān)性研究，爭議較多，但共識很少；范圍較廣，但深度不足，目前尚處于質(zhì)變之前的量變積累階段。兒童肥胖癥及動脈粥樣硬化等相關(guān)心血管疾病的預(yù)防仍是臨床工作中的難題之一，微炎癥狀態(tài)與cIMT 可成為兩者聯(lián)系的紐帶。