石安琪 王俊 程緒梅 唐莉歆

膿毒癥是一種由感染引起的病理、生理、生化異常的綜合征，是由于宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥是非冠狀動(dòng)脈重癥監(jiān)護(hù)病房的主要死亡原因，所有醫(yī)院死亡率可達(dá)30%[2]。目前膿毒癥的發(fā)病率正在增加，但確切的發(fā)病率尚不清楚[1]。膿毒癥合并器官功能障礙被稱為嚴(yán)重膿毒癥，可進(jìn)展為膿毒性休克，使死亡率進(jìn)一步升高，伴有膿毒性休克的死亡率甚至超過50%[3-4]。對(duì)膿毒癥及膿毒性休克的早期識(shí)別，和包括經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等治療，是膿毒癥、膿毒性休克的早期治療基礎(chǔ)[5],但這些治療并不能消除膿毒癥和膿毒性休克特有的炎癥失衡和免疫調(diào)節(jié)以及之后長(zhǎng)時(shí)間免疫抑制[6]。數(shù)十年來，嚴(yán)重感染患者是否可以在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins，IVIg)作為輔助治療，一直存在爭(zhēng)議。本文就靜脈注射免疫球蛋白輔助治療膿毒癥、膿毒性休克研究進(jìn)展作一綜述。

膿毒癥、膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于感染或疑似感染的嚴(yán)重患者，當(dāng)膿毒癥相關(guān)器官衰竭評(píng)分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA )≥2分時(shí)可考慮診斷膿毒癥。臨床工作中，常用簡(jiǎn)單易行的快速膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭評(píng)分(quick Sequential Organ Failure Assessment,qSOFA)初步評(píng)估；包括呼吸頻率≥22次/分、意識(shí)改變、收縮壓≤100 mmHg，滿足其中至少兩項(xiàng)時(shí)，則需進(jìn)一步評(píng)估是否存在臟器功能障礙[3,7]。

膿毒性休克是在膿毒癥的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，在充分容量復(fù)蘇后仍需血管活性藥來維持平均動(dòng)脈壓(MAP)≥65 mm Hg，以及血乳酸水平>2 mmol/L[3]。

靜脈注射免疫球蛋白治療膿毒癥、膿毒性休克的免疫基礎(chǔ)

膿毒癥、膿毒性休克時(shí)，患者存在嚴(yán)重免疫功能紊亂，正常人血清IVIg的半衰期約3周，但在膿毒癥或嚴(yán)重感染條件下IVIg消耗較多，半衰期較短，血清免疫球蛋白濃度常有降低[8-10]。有多項(xiàng)研究指出，低血漿IgG、IgM和IgA的聯(lián)合存在與嚴(yán)重膿毒癥患者的生存率降低有關(guān)[11-12]。而IVIg是由健康獻(xiàn)血者的血漿分離產(chǎn)生的，包含了IgG、IgM、IgA等多種免疫球蛋白，因此提供了較多噬菌素和多種特異性抗體，可以結(jié)合多種抗原且具有多種結(jié)合位點(diǎn)[13-15]。目前研究顯示，IVIg治療膿毒癥的機(jī)理包括[16-18]：(1)IVIg含有廣泛的針對(duì)多種微生物抗原的調(diào)理和中和抗體；(2)識(shí)別和清除病原體及毒素；(3)可抑制炎癥上游介質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄，清除和抑制炎癥下游介質(zhì)轉(zhuǎn)錄的基因；(4)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放及其免疫調(diào)節(jié)作用；(5)抗免疫細(xì)胞凋亡等。其中IgG可抑制活化的人白細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[19]；IgA對(duì)脂多糖刺激的人單核細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞亦具有有效的抗炎作用[20]；IgM還可介導(dǎo)對(duì)凋亡細(xì)胞的清除，可能減弱膿毒癥誘導(dǎo)的免疫功能障礙[18]，并且IgM的毒素中和和細(xì)菌凝集作用比IgG更有效[21]，富含IgM的制劑對(duì)革蘭氏陰性菌的殺滅率亦高于純IgG制劑[22]。而與全身炎癥反應(yīng)綜合征及嚴(yán)重膿毒癥患者相比，膿毒性休克患者血清IgM明顯降低[23]。

靜脈注射免疫球蛋白治療膿毒癥、膿毒性休克的臨床應(yīng)用

IVIg制劑目前分為兩大類，一類是標(biāo)準(zhǔn)的IVIg，其中IgG 含量>96%;另一類是富含IgM制劑的免疫球蛋白(intravenous IgM-enriched immunoglobulins，IVIgGM)中含38 g/L IgG、6 g/L IgM、6 g/L IgA，更接近人血漿情況[21]。膿毒癥及膿毒性休克時(shí)IVIg的應(yīng)用有一定的理論基礎(chǔ)，但患者是否獲益及應(yīng)用時(shí)機(jī)、劑量和療程尚存在一定爭(zhēng)議。

一、膿毒癥、膿毒性休克患者使用靜脈注射免疫球蛋白是否獲益

自20世紀(jì)80年代以來，IVIg常作為嚴(yán)重感染的輔助治療，但患者是否從中獲益一直存在爭(zhēng)議，各研究結(jié)果有高度異質(zhì)性。Karl Werdan等人納入的647例患者的前瞻性多中心雙盲研究指出，IVIg的使用雖可縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間，但不能降低膿毒癥和膿毒癥誘導(dǎo)的多器官衰竭的死亡率[24];Yusuke Iizuka等人的研究通過回顧960例膿毒癥患者亦指出低劑量的IVIg對(duì)膿毒癥患者的死亡率無顯著影響[25];Ildiko Toth 等人[26]及Jessica Darenberg[27]等人的研究結(jié)果亦支持這個(gè)觀點(diǎn)。但亦有多項(xiàng)研究支持膿毒癥、膿毒性休克時(shí)IVIg的輔助治療可降低患者死亡率[28-30]。兩項(xiàng)分別納入246例及納入381例膿毒癥患者的回顧性隊(duì)列研究均發(fā)現(xiàn)，IVIgGM輔助治療可明顯降低死亡率[31]，并且IVIgGM的輔助治療效果比標(biāo)準(zhǔn)的IVIg效果更好[16, 21, 32]，感染多重耐藥菌患者也可獲益[33]。上述研究結(jié)果差異較大，考慮與研究基線不同，異質(zhì)性較大相關(guān)。目前已有多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，IVIg治療可降低成人嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克患者的死亡率[22,32,34-35]；IVIgGM治療膿毒癥、膿毒癥休克的效果顯著，甚至可降低成人膿毒癥死亡率達(dá)34%[16,31,36]。但目前各研究納入的樣本量小，研究質(zhì)量欠佳等方法學(xué)上存在一定問題，結(jié)論可信度欠佳。

二、靜脈注射免疫球蛋白的應(yīng)用時(shí)機(jī)及劑量

早期、高劑量的使用 IVIg可改善預(yù)后[32-33]。Berlot等人的研究發(fā)現(xiàn) IVIg的有效性，取決于膿毒癥發(fā)生與IVIg使用之間的時(shí)間間隔，每延遲一天，死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加約3%[37]。當(dāng)IVIg中IgA和IgM含量更多時(shí)，對(duì)患者預(yù)后的改善效果更佳[32]。在膿毒癥指南的標(biāo)準(zhǔn)治療方式基礎(chǔ)上，若在膿毒性休克出現(xiàn)后24小時(shí)內(nèi)予以IVIgGM制劑輔助治療可降低死亡率，相比后接受IVIg治療的患者，有更好的預(yù)后[30-31,37]；膿毒性休克出現(xiàn)后24小時(shí)內(nèi)予以IVIgGM輔助治療死亡率可降低21.1%[36]。

研究發(fā)現(xiàn)低劑量的IVIg對(duì)膿毒癥患者的死亡率可能無明顯影響，需要大劑量的IVIg才能達(dá)到抗炎效果[25,34]。最近的一項(xiàng)的薈萃分析通過比較不同給藥總劑量對(duì)于膿毒癥的療效，亦發(fā)現(xiàn)高劑量IVIg比低劑量IVIg有效，在一定范圍內(nèi)存在劑量效應(yīng)關(guān)系；該研究發(fā)現(xiàn)總劑量1.5～2 g/kg可能是治療膿毒癥最有效的方法；0.45～0.5 g/kg不能降低患者死亡率[34]。并且在總劑量不變的情況下，單次給藥的治療效果似乎較分次給藥的治療效果更佳[8]。

關(guān)于膿毒癥患者的IVIg療程尚無定論，Ilaria Cavazzuti等人指出早期給予VIgGM輔助治療3天，患者30天死亡的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)將降低約20%[36]。而Cécile Aubron等人認(rèn)為IVIg可能至少5天的療程才可改善預(yù)后[32]。但上述研究IVIg的給藥方式及劑型有一定臨床差異，且樣本量較小，這些差異可能對(duì)臨床結(jié)局有一定影響。

當(dāng)然早期給予適當(dāng)?shù)目股刂委熀蜕С执胧┦翘岣吣摱景Y患者生存率的重要因素，IVIg需與足夠的抗生素聯(lián)合使用時(shí)，才可提高患者存活率[5,38]。

小 結(jié)

早期、大劑量的IVIg輔助治療膿毒癥可能獲益，目前尚無大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)免疫球蛋白在輔助治療膿毒癥有明顯獲益，需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。