鐘育波,羅兵,林梓陽,聶鳳妹,蘇煥玲,邱磊,余思,謝沛標(biāo),張少銳,魏君

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山醫(yī)院胃腸外科，廣東 佛山 528000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是危害人類健康的常見腫瘤，發(fā)病率在世界范圍內(nèi)居第三位，在我國總體發(fā)病率逐年升高[1]。目前我們?cè)缙谀c鏡檢查普及率尚低，大部分結(jié)直腸癌發(fā)現(xiàn)已經(jīng)是中晚期，且5年生存率不足50%-60%[2]，死亡的原因主要是術(shù)后腫瘤的局部復(fù)發(fā)、腹膜轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌的有效治療是以手術(shù)為主，聯(lián)合術(shù)前、術(shù)后的放化療。腹腔鏡下微創(chuàng)治療具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì)[3]。但術(shù)后仍存在如胃腸功能恢復(fù)慢、進(jìn)食時(shí)間延后、住院時(shí)間延長等問題，因此對(duì)術(shù)后能及時(shí)化療存在影響。而gompertzian模型曲線顯示[4]，原發(fā)腫瘤切除后，殘留癌細(xì)胞進(jìn)入快速增殖期，在2周內(nèi)速度呈指數(shù)型，此時(shí)對(duì)化療最敏感。而大于2周后腫瘤細(xì)胞再次進(jìn)入Go期，對(duì)化療治療敏感性會(huì)大大降低，術(shù)后大于6周化療患者獲益較小。因此，化療時(shí)間的選擇可能影響結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)。另外，術(shù)后腫瘤出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移是患者生存期縮短的主要原因。而腹腔熱灌注化療(Intraperitoneal Hyperthermic Perfusion Chemotherapy, IHPC)在治療結(jié)直腸腫瘤腹膜及局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面有顯著的效果[5]。

加速康復(fù)外科(Enhanced recovery after surgery，ERAS)，是指采取基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的一系列圍手術(shù)期優(yōu)化處理措施，減少手術(shù)患者的創(chuàng)傷應(yīng)激，加速患者的康復(fù)，術(shù)后胃腸功能恢復(fù)更快[6]。但關(guān)于ERAS聯(lián)合IHPC在pT4期結(jié)直腸癌的治療中的安全性、可行性和療效仍待進(jìn)一步探討。本研究對(duì)EARS聯(lián)合IHPC治療pT4期結(jié)直腸癌進(jìn)行探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料

回顧性分析2018年1月至2020年11月本院收治的64例pT4期結(jié)直腸癌患者臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)是否行ERAS聯(lián)合IHPC將患者分為治療組(32例)及對(duì)照組(32例)。治療組患者采用ERAS方案管理，手術(shù)中或術(shù)后早期予以IHPC；對(duì)照組患者僅按照ERAS方案管理，術(shù)后、術(shù)后未執(zhí)行IHPC。兩組患者均施行標(biāo)準(zhǔn)的腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)，原則上術(shù)后一月內(nèi)開始行CAPEOX方案化療(奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱片)，部分患者延遲，術(shù)后病理免疫組化為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的患者不化療( high-level microsatelliteinstability ，MSI-H)?；煼桨福簥W沙利鉑 130 mg·m-2(術(shù)后第1天靜脈滴注)；卡培他濱 1 000 mg/m2(術(shù)后1-14天口服)，為 1 療程，每療程結(jié)束間隔1 周再行下一個(gè)療程，共8 療程。時(shí)間不超過6個(gè)月，化療期間每周回院復(fù)查血常規(guī)及肝功能等指標(biāo)，觀察胃腸反應(yīng)、骨髓抑制及肝功能損害等毒副反應(yīng)。

所有入組患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1.患者入院前沒有經(jīng)過化療；2.患者術(shù)前無肝腎功能異常，肺部無感染、心功能良好；3.術(shù)前和術(shù)后影像及病理檢查結(jié)果提示為T4 期腫瘤且未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺功能基本正常，無完全性腸梗阻，無腹部大手術(shù)史，白蛋白糾正在32 g/L以上，血紅蛋白Hb>80 g/L以上，4.簽署手術(shù)知情同意書，同意堅(jiān)持治療及隨訪；5.患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.合并其他惡性腫瘤，心、肝、腎等重要器官功能障礙、造血與凝血功能異常者，完全性腸梗阻；2.術(shù)前曾接受新輔助治療；3.嚴(yán)重術(shù)前低蛋白血癥難以糾正，不能耐受手術(shù)者；4.微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定者。

本研究經(jīng)過南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)及治療方法

腹腔鏡手術(shù)由同一團(tuán)隊(duì)(固定主刀、助手)完成，兩組患者均嚴(yán)格按照2018版《腹腔鏡結(jié)直腸癌根治手術(shù)操作指南》標(biāo)準(zhǔn)完成手術(shù)(左半結(jié)腸根治切除術(shù)、右半結(jié)腸根治切除術(shù)、橫結(jié)腸根治切除術(shù)、直腸全系膜切除術(shù))[7-8]。治療組患者分別通過左右側(cè)腹腔鏡穿刺孔，在左右側(cè)盆腔、右側(cè)肝面膈下，左側(cè)脾窩放置4條腹腔專用灌注管，連接腹腔熱灌注化療機(jī)，灌注機(jī)型號(hào)為BR-TRG-Ⅱ型(廣州寶瑞科技)。灌注液為5%葡萄糖注射液3 000-4 000 mL(根據(jù)患者體型大小決定容量)，灌注液加入奧沙利鉑200 mg，管道2進(jìn)2出，灌注時(shí)間為60-90 min，灌注速度為300～600 ml/min，入體溫度控制在(43±1)℃，灌注完畢后放出腹腔灌注液，灌注管接引流袋開放。對(duì)照組患者在腹腔鏡根治術(shù)后只留置吻合旁引流管后結(jié)束手術(shù)。術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后實(shí)施加速康復(fù)外科，具體實(shí)施見表1。

表1 加速康復(fù)外科管理實(shí)施措施

1.3 觀察指標(biāo)及出院標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1觀察指標(biāo) ①手術(shù)指標(biāo)：手術(shù)用時(shí)、術(shù)中出血、輔助切口長度、淋巴結(jié)清掃數(shù)目，②臨床指標(biāo)：術(shù)后首次肛門排氣時(shí)間、術(shù)后首次進(jìn)食流質(zhì)時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)等，③術(shù)后并發(fā)癥：切口感染、腹腔感染、炎癥腸梗阻、低蛋白血癥等，時(shí)間為手術(shù)結(jié)束至患者出院日。④化療出現(xiàn)的毒性不良反應(yīng)、近期療效、2年內(nèi)腫瘤局部復(fù)發(fā)情況。術(shù)后第1、3天血中白細(xì)胞、術(shù)后第3天白蛋白數(shù)據(jù)。

1.3.2出院標(biāo)準(zhǔn) 半流質(zhì)(粥、粉、面)進(jìn)食；下床活動(dòng)無明顯氣促、頭暈、大小便正常、無發(fā)熱、腹痛，傷口無紅腫感染；炎癥指標(biāo)正常(血常規(guī)、CRP)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 治療組和對(duì)照組的臨床病理特征的比較

兩組患者的年齡、性別構(gòu)成比、BMI、腫瘤的病理類型、腫瘤直徑、腫瘤部位、臨床分期、術(shù)前血中CEA/CA19-9數(shù)值等資料均完整獲得，兩組資料均具有可比性，見表2。

表2 治療組和對(duì)照組的臨床病理特征的比較

2.2 手術(shù)中操作及術(shù)后并發(fā)癥

對(duì)照組和治療組患者全部順利完成腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治手術(shù)操作，無術(shù)中、術(shù)后死亡病例，無中轉(zhuǎn)開腹、術(shù)中輸血。治療組患者全部完成ERAS+IPHC方案治療。與對(duì)照組相比，治療組在手術(shù)時(shí)間、手術(shù)中出血量、切口感染、吻合口漏、吻合口狹窄、盆腔感染、炎癥腸梗阻、淋巴結(jié)陽性數(shù)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3、表4)；治療組術(shù)后肛門首次排氣時(shí)間、術(shù)后進(jìn)食流質(zhì)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間比對(duì)照組短，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療效果的比較

表4 治療組和對(duì)照組患者術(shù)后并發(fā)癥的比較

2.3 兩組患者術(shù)后化療期間毒性不良反應(yīng)

與對(duì)照組相比，治療組在肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性，手足綜合征、靜脈炎、脫發(fā)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5，P>0.05)。

表5 兩組患者術(shù)后輔助化療期間不良反應(yīng)比較

2.4 術(shù)后第1天、第3天血中白細(xì)胞、術(shù)后第3天白蛋白以及術(shù)后6月CEA的差異比較

本研究中，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)后第1、3天血中白細(xì)胞均值分別為(14.4±2.9vs16.2±3.2，P=0.026)、(12.3±3.4vs14.3±3.9，P=0.032)，提示行ERAS+IPHC的患者術(shù)后炎癥反應(yīng)的程度更輕；實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，術(shù)后第3天血中白蛋白水平也存在顯著差異(35.4±5.5vs31.8±6.8,P=0.023)，提示接受ERAS+IPHC治療的結(jié)直腸癌患者術(shù)后可能具有更佳的營養(yǎng)狀態(tài)，為術(shù)后快速康復(fù)奠定了良好基礎(chǔ)；治療組患者術(shù)后6月CEA下降的更明顯(P<0.05)。見表6。

表6 結(jié)直腸癌患者CEA/CA199、術(shù)后WBC、白蛋白的一般情況

2.5 兩組局部復(fù)發(fā)率的比較

治療組患者均按計(jì)劃完成兩次腹腔熱灌注化療，治療組2年復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但1年復(fù)發(fā)率未見明顯同繼續(xù)差異；治療組患者較對(duì)照組患者相比，1年生存率未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而2年生存率則表現(xiàn)出明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表7。

表7 兩組局部復(fù)發(fā)率的比較

3 討 論

WHO數(shù)據(jù)顯示，中國是全球結(jié)直腸癌新發(fā)現(xiàn)病例最多的國家，大多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期[9]。雖然近年來手術(shù)為主的綜合治療的手段等有了進(jìn)展，但是與日本、韓國、歐美國家相比較，我國的結(jié)直腸癌患者5年生存率仍徘徊在45%～55%左右，遠(yuǎn)低于西方國家的60%～75%，主要原因是由于局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[10]，其中肝轉(zhuǎn)移占40%，肺轉(zhuǎn)移占10-15%，腹膜、淋巴轉(zhuǎn)移占20%-33%。

局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、腫瘤腹膜種植是結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的主要原因。其中，術(shù)中未能觀察到的殘留癌灶以及腹腔鏡器械反復(fù)翻、抓、拉、擠壓等導(dǎo)致癌細(xì)胞脫落或腫瘤周圍血管、淋巴管內(nèi)的癌細(xì)胞隨血液、淋巴液流入腹腔等可能為導(dǎo)致種植轉(zhuǎn)移的重要來源[11]。另外，術(shù)中無瘤操作的不嚴(yán)格也是部分結(jié)直腸癌局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要原因[12]。

IHPC利用熱療和化療藥物相互協(xié)同來治療腹膜轉(zhuǎn)移癌具有很好的療效，自1980年Spratt等[13]首次報(bào)道以來，經(jīng)過不斷改進(jìn)，國內(nèi)學(xué)者發(fā)展了中國腹腔熱灌注化療(C-HIPEC)技術(shù)，并制定了中國腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)[14]。C-HIPEC主要設(shè)備為熱灌注化療機(jī)，原理是利用灌注、溫?zé)嵝?yīng)及化療藥物等多種手段治療腹膜轉(zhuǎn)移一種獨(dú)特的治療手段，在預(yù)防和治療惡性腫瘤腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移及惡性胸腹水治療方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)[15]。生理基礎(chǔ)為腹腔內(nèi)正常的細(xì)胞，能耐受47 ℃ 1 h以上的溫度，而腫瘤細(xì)胞在43°時(shí)會(huì)出現(xiàn)不可逆變性壞死。C-HIPEC通過這一機(jī)制清除腹腔內(nèi)微小轉(zhuǎn)移癌灶和脫落游離的癌細(xì)胞從而殺滅腫瘤細(xì)胞。而且，通過腹腔內(nèi)直接給藥，藥物濃度比血漿高20-1 000倍[15]，可一定程度減少化療藥物的全身毒性不良反應(yīng)而局部用藥濃度達(dá)到最佳。此外，研究表明，適當(dāng)?shù)臏囟饶茉黾踊熕幍臍⒛[瘤作用，達(dá)到更佳的治療效果[16]。溫度升高增加腹腔組織對(duì)化療藥的吸收與滲透，使癌細(xì)胞對(duì)化療藥物更加敏感。因此，本研究中，我們嚴(yán)控控制熱灌注溫度為43 ℃，達(dá)到了一定的療效，并未明顯增加胃腸道不良反應(yīng)。并且，在術(shù)后2年的隨訪過程中，我們的結(jié)果顯示，治療組局部復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，提示腹腔熱灌注治療pT4期結(jié)直腸癌患者有一定優(yōu)勢(shì)，為此類患者術(shù)后生存獲益。

本研究結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組相比，他們的平均住院時(shí)間、術(shù)后進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥之間并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ERAS的實(shí)施，盡最大可能降低了患者胃腸道功能缺失狀態(tài)的時(shí)間，且術(shù)前的禁食時(shí)間短，有利于機(jī)體更好的汲取均衡的能量，術(shù)中麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛和液體管理等亦能減輕創(chuàng)傷對(duì)患者的刺激，有利于機(jī)體更快恢復(fù)，為患者術(shù)后快速康復(fù)奠定基礎(chǔ)。我們把ERAS、腹腔熱灌注化療聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)應(yīng)用于pT4期結(jié)直腸癌的治療結(jié)果顯示患者術(shù)中、術(shù)后行腹腔熱灌注化療并未增加額外的住院時(shí)間以及術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，是安全可行的。治療組患者術(shù)后第1天和第3天血白細(xì)胞均較對(duì)照組更接近正常范圍，提示治療組術(shù)后炎癥應(yīng)激反應(yīng)很快恢復(fù)趨于正常，這可能與腹腔熱灌注治療過程中，灌注液對(duì)腹腔內(nèi)糞便等污染有一定沖刷作用，減少炎性物質(zhì)殘留，降低感染風(fēng)險(xiǎn)，因此術(shù)后患者炎癥反應(yīng)較輕。

目前，手術(shù)和化療治療仍是治療結(jié)直腸癌最主要的治療方案[17]，但對(duì)于術(shù)中、術(shù)后行腹腔熱灌注治療高危腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)直腸癌患者的頻次仍存在爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后行3～5次以上IHPC效果最佳[18]。但也與研究認(rèn)為多次IHPC增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和住院時(shí)間，且多次進(jìn)行IHPC的患者更容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良、粘連性腸梗阻及腸漏、急性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[17]。因此，本研究中患者均嘗試常規(guī)行2次IHPC。

雖然本研究結(jié)果取得一定的成果，但仍存在一些不足。首先，納入的病例數(shù)較少導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏倚；其次，選取的患者來自單中心，可能存在選擇偏倚；還需進(jìn)一步隨訪，研究ERAS+IHPC治療結(jié)直腸癌患者遠(yuǎn)期生存率的關(guān)系。

綜上所述，ERAS+IHPC治療高危腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)直腸患者是安全有效、可行的，且可減輕患者術(shù)后炎癥反應(yīng)，對(duì)患者的生存獲益有一定意義，在預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移亦有一定的臨床指導(dǎo)價(jià)值。