覃春霞 蘭曉莉

系統(tǒng)性淀粉樣變性是由于不溶性淀粉樣蛋白在全身細胞外組織間隙中沉積，導(dǎo)致器官損傷和功能障礙的一組異質(zhì)性系統(tǒng)性疾病，常見受累器官、系統(tǒng)和組織包括肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、胃腸道、皮膚、舌、淋巴結(jié)等[1]；若累及心臟稱為心臟淀粉樣變(CA)，其病變嚴重程度是決定患者預(yù)后的主要因素[2]。淀粉樣變性分為原發(fā)性(與漿細胞病有關(guān))和繼發(fā)性，臨床最常見的類型為原發(fā)性免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變(AL)和遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)載蛋白型淀粉樣變(ATTR)，不同類型的淀粉樣變性治療手段及預(yù)后不同[1]，因此早期準確診斷淀粉樣變性尤為重要。由于系統(tǒng)性淀粉樣變性臨床表現(xiàn)多樣，早期診斷困難。淀粉樣沉積物病理活檢剛果紅染色結(jié)果陽性是確診的金標(biāo)準，但不能確定淀粉樣蛋白的類型[2]，且活檢有創(chuàng)、不能定量、活檢部位有限、易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。因此，臨床亟需無創(chuàng)、早期、全面評估系統(tǒng)性淀粉樣變性的方法。

相比之下，影像技術(shù)具有簡便、無創(chuàng)、可定量的巨大優(yōu)勢。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)/磁共振成像(MRI)結(jié)合了兩種有價值的成像方式，PET和MRI同時采集將分子水平信息與解剖細節(jié)和組織特征結(jié)合在一起，在CA診斷中具有獨特優(yōu)勢，還可評估全身受累情況，更好地評估系統(tǒng)性淀粉樣變性患者的預(yù)后、指導(dǎo)治療和評估治療反應(yīng)。本文綜述PET/MRI對系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷價值。

一、PET對系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷價值

淀粉樣蛋白沉積物是淀粉樣變性診斷和分型最直接的靶點，用于淀粉樣變性顯像的核素探針主要是淀粉樣蛋白結(jié)合顯像劑和親骨顯像劑兩大類[2]。

與淀粉樣蛋白結(jié)合的PET顯像劑包括匹茲堡化合物B(11C-PiB)、18F-florbetapir、18F-flutemetamol、18F-florbetaben，在結(jié)構(gòu)上與硫代黃素-T相似，與淀粉樣原纖維的β褶皺基序結(jié)合，在臨床已被用于診斷阿爾茨海默病[2-3]，其中3種氟標(biāo)記顯像劑已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準。這些顯像劑在腦成像中取得成功后，人們對其在系統(tǒng)性淀粉樣變性的臨床適用性產(chǎn)生了濃厚的興趣，進行了廣泛的研究，其中研究最多的是CA。

Antoni等[4]首先報道了11C-PIB PET檢查結(jié)果顯示10例AL型和ATTR型CA；Lee等[5]報道11C-PIB PET檢查結(jié)果顯示了15例CA患者中13例為陽性；Pilebro等[6]進一步研究表明11C-PIB可能是早期檢測ATTR的敏感標(biāo)志物。最近一項包括51例受試者的研究結(jié)果表明11C-PIB PET在檢測淀粉樣變主要亞型心臟受累方面非常準確，診斷AL型淀粉樣變性的準確度為100%，一部分沒有已知心臟受累的淀粉樣變性患者11C-PIB PET檢查結(jié)果也為陽性，表明該方法可以檢測到CA的早期階段[7]。Lee等[8]最近一項研究招募了41例未接受過化療的AL型CA患者，以全因死亡、心臟移植和急性失代償性心力衰竭的復(fù)合終點為主要終點，結(jié)果表明通過11C-PIB PET對心肌淀粉樣蛋白負荷的無創(chuàng)評估可反映淀粉樣蛋白沉積的程度，并且是AL型CA患者臨床結(jié)果的獨立預(yù)測因子。然而，11C-PIB不足之處在于其只能在擁有回旋加速器的中心使用，11C的短半衰期(20.4分鐘)和復(fù)雜的合成步驟不利于在常規(guī)臨床實踐中使用。相比而言，18F標(biāo)記顯像劑半衰期相對較長(109.7分鐘)，可以從藥物中心配送，與11C-PIB相比臨床使用更方便。

2014年Dorbala等[9]的一項初步研究評估了18F-florbetapir在CA成像中的可行性。與ATTR型相比，AL型患者的保留指數(shù)往往較高，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異，推測較高的攝取可能反映了疾病活動性；該研究組還使用18F-florbetapir和數(shù)字放射自顯影研究了有尸檢記錄的AL型和ATTR型CA心內(nèi)膜心肌活檢標(biāo)本，證明了示蹤劑與心肌淀粉樣蛋白纖維的體外特異性結(jié)合，特別是在AL型中，表明在AL和ATTR型中示蹤劑可用結(jié)合位點的濃度可能不同[10]。以上研究結(jié)果均表明18F-florbetapir有望用于評估系統(tǒng)性AL型淀粉樣變性。一項研究結(jié)果顯示AL型和ATTR型CA患者心肌均攝取18F-Florbetaben，而對照組受試者心肌均不攝取，說明18F-Florbetaben PET能夠準確識別和區(qū)分CA和高血壓心臟病，鑒別心肌增厚的原因[11]。最近一項研究應(yīng)用18F-florbetaben PET/CT量化評估了22例臨床證實或疑似CA患者的淀粉樣蛋白負荷和監(jiān)測治療反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)不同亞型表現(xiàn)出不同特征的保留模式中AL型最高；心肌顯像劑的保留與CMR和超聲心動圖測量的形態(tài)學(xué)和功能參數(shù)相關(guān)，但與心臟生物標(biāo)志物[氨基末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、游離輕鏈]無關(guān)；在4例有18F-florbetaben PET/CT隨訪結(jié)果的患者中，從基線到隨訪期間顯像劑攝取的變化與治療反應(yīng)具有很好的相關(guān)性[12]。Dietemann等[13]回顧性研究了12例CA患者(1例為AL，其余為ATTR)和3例對照受試者，結(jié)果顯示11例CA患者18F-flutemetamol攝取較高，靶與本底比也明顯更高。這些初步研究結(jié)果均表明此類顯像劑可能有望區(qū)分CA亞型并準確評估淀粉樣蛋白負荷和對治療的反應(yīng)，值得進一步研究。

除了用于評價CA以外，淀粉樣蛋白結(jié)合PET顯像劑還可用于評價全身器官受累。Ezawa等[14]研究表明，11C-PIB PET全身顯像中的器官受累與臨床發(fā)現(xiàn)心臟和胃的組織學(xué)淀粉樣蛋白沉積密切相關(guān)；然而有趣的是，在脾臟、淚腺和唾液腺、大腦、頭皮、眼外肌、鼻口咽和頸部肌肉中也觀察到了異常的顯像劑攝取，其中大部分是無癥狀的；大多數(shù)患者甚至1例健康對照受試者在肺和腮腺中均顯示出無癥狀的顯像劑攝取。Ehman等[15]在迄今為止對18F-Florbetapir PET/CT診斷全身性AL型淀粉樣變性的最大研究中，前瞻性納入40例經(jīng)活檢證實的AL淀粉樣變性受試者，18F-florbetapir攝取確定了淀粉樣蛋白沉積的器官，即使在那些沒有明顯臨床受累的患者和完全緩解超過1年的患者中，也可進行早期診斷并監(jiān)測治療反應(yīng)情況。一項研究評估了18F-florbetaben PET/CT檢測多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者淀粉樣蛋白沉積的診斷性能，發(fā)現(xiàn)可準確檢測MM患者全身淀粉樣蛋白沉積，在心臟、胃和舌部病變中檢出率達100%，而腎臟僅為50%，在食道、肝臟和結(jié)腸中因存在生理性攝取難以評價，提示18F-florbetaben PET可以提供器官受累的臨床信息，未來可能替代病理檢查診斷淀粉樣變性[16]。

由于淀粉樣前體蛋白和局部鈣穩(wěn)態(tài)的相互作用，ATTR原纖維具有更高的鈣含量，能夠結(jié)合鈣敏感探針，因此多種骨顯像劑(99mTc-PYP、99mTc-MDP、99mTc-HMDP、99mTc-DPD、18F-NaF)被用于檢測ATTR型淀粉樣變[17]。既往兩篇病例報告展示了18F-氟化鈉(18F-NaF) PET可顯示ATTR型和AL型CA[18-19]。最近一項研究結(jié)果報道，雖然18F-NaF PET/CT可顯示出良好的ATTR診斷準確性，尤其是在使用定量分析時，但低靶/本底比值(0.98±0.09)表明心肌信號較低[20]。一項研究對18F-NaF PET和99mTc-PYP SPECT進行了比較，定性和定量分析結(jié)果顯示，18F-NaF PET/CT診斷ATTR CA的敏感性明顯低于PYP SPECT[21]。有研究將11C-PIB和99mTc-PYP比較，認為二者聯(lián)合可用于區(qū)分AL型和ATTR型CA[22]；11C-PIB在心肌中的積累表明CA預(yù)后不良[23]。

二、MRI對系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷價值

心臟磁共振(CMR)具有多序列、多參數(shù)成像特點，可提供高清晰度結(jié)構(gòu)成像和組織表征，不僅能早期發(fā)現(xiàn)CA的形態(tài)及功能異常，還能準確評判心肌組織學(xué)特征及微循環(huán)改變，因此磁共振對淀粉樣變性最大的價值在于評價CA。CA的特征包括細胞外基質(zhì)重塑、細胞外容積(ECV)的擴張、毛細血管密度稀疏、可能的水腫、心肌細胞大小和(或)體積的變化(AL型和ATTR型的潛在差異)以及隨著LV質(zhì)量和壁厚的增加，心臟結(jié)構(gòu)和功能的最終總體變化[24]。在淀粉樣變性中，可使用T1、T2加權(quán)成像序列、T1 mapping(對比前和后)、晚期釓增強(LGE)和ECV成像來測量心肌的內(nèi)在信號，但這些特征不是淀粉樣變性特異性的，在其他心血管疾病包括反應(yīng)性或替代性纖維化和炎癥中也存在[2]，需要鑒別。

使用釓造影劑的延遲強化(LGE)是診斷CA的重要技術(shù)[25]。LGE在CA中非常普遍，ATTR型患者左心室100% LGE、右心室96% LGE比AL型更常見，但不能區(qū)分不同亞型[26]；整體心內(nèi)膜下增強、透壁LGE及程度較輕的局灶性、斑片狀LGE均是CA的特征[2]，靈敏度為86%，特異性為92%[27]；LGE是AL、ATTRv和ATTRwt死亡率的重要預(yù)測因子(P<0.001)，在透壁LGE患者中，AL型患者24個月總生存率(45%)低于ATTR型(65%)[28]。LGE的缺點之一是不容易量化。

T1 mapping定量技術(shù)測量圖像中每個像素和(或)體素的T1信號可以克服這一限制，并有可能在疾病過程中比LGE更早地檢測到淀粉樣蛋白浸潤[29]。與表征細胞外容積的ECV相比，平掃T1值可提供來自心肌細胞和細胞外空間的組合信號，反映了其中之一或者二者的變化。與正常組織相比，在心肌淀粉樣蛋白沉積(或彌漫性纖維化)區(qū)域平掃T1值顯著增加，并且與收縮和舒張功能障礙的標(biāo)志物密切相關(guān)，檢測CA的靈敏度為92%，特異性為91%[30]，在沒有LGE的情況下可鑒定ATTRv基因攜帶者的早期淀粉樣變性[31]。T1 mapping對有釓禁忌證的患者很有價值，但其主要局限性是不同掃描儀或磁場強度缺乏可重復(fù)性。

增強后T1 mapping和ECV在釓給藥后進行，ECV比絕對T1值更具可重復(fù)性[32]。CA患者ECV值顯著升高，且與CA嚴重程度的其他標(biāo)志物相關(guān)，但不能區(qū)分CA亞型[2]。作為預(yù)測預(yù)后的標(biāo)志物，ECV比平掃或?qū)Ρ群骉1 mapping更可靠[33]。已在AL型CA證明ECV的量化提供了跟蹤疾病負擔(dān)和治療反應(yīng)的潛力[34]，尚需更多前瞻性研究結(jié)果證實。ECV是活檢證實的淀粉樣變性患者心臟受累的早期標(biāo)志物，但在缺乏活檢證據(jù)的情況下，CA的ECV值與其他心肌病存在重疊，降低了其檢測早期淀粉樣變性的特異性[35]。特定的功能和結(jié)構(gòu)異常表征了心臟淀粉樣蛋白沉積的不同負擔(dān)，CMR衍生的三尖瓣環(huán)平面收縮偏移和指數(shù)每搏輸出量是最強的心臟功能預(yù)后標(biāo)志物[24]。

CMR的缺點是掃描時間較長，在一些患者中使用受限，如心房顫動、不能配合重復(fù)屏氣、晚期腎功能不全、體內(nèi)有MR不兼容植入物及幽閉恐懼癥的患者等。

三、PET/MRI對系統(tǒng)性淀粉樣變性的潛在診斷價值

一體化PET/MRI同時采集獲得PET和MRI信息，能夠獲得上述PET和MRI分別獲得的反映淀粉樣變的多方面信息，可以對系統(tǒng)性淀粉樣變性患者的淀粉樣蛋白負荷和心臟功能進行更準確和全面的一站式評估，但目前應(yīng)用一體化PET/MRI進行系統(tǒng)性淀粉樣變研究的報道還比較有限。一項針對9例疑似CA患者的小型前瞻性研究評估了18F-florbetaben PET/MRI全身顯像診斷AL型淀粉樣變?nèi)硎芾鄣膽?yīng)用，在骨髓、胃、腦、唾液腺、舌頭、脾臟、骨骼肌、眼肌、甲狀腺、胸膜、腎臟和肺的延遲顯像中觀察到顯像劑的攝取，表明該方法可提供器官受累情況以指導(dǎo)治療和活檢[36]。另一項研究嘗試應(yīng)用PET骨顯像劑18F-NaF PET/MRI區(qū)分AL型和ATTR型CA，前瞻性納入14例受試者，結(jié)果顯示在對照受試者和AL型患者中，18F-NaF的心肌攝取較低，低于血池，而ATTR型患者在與LGE共存區(qū)域中觀察到18F-NaF攝取增加(最大靶/本底=1.14±0.24)，閾值>0.84似乎可將所有患者區(qū)分為ATTR型，認為18F-NaF一體化PET/MRI有可能在一次準確配準的掃描中幫助診斷CA、識別特征性LGE、獲得收縮功能以及區(qū)分AL型和ATTR型淀粉樣變，但尚需要更大規(guī)模的研究來確認[37]。Andrews等[38]在53例患者中使用18F-NaF PET/MRI，得到了類似的結(jié)果，體現(xiàn)了融合成像的優(yōu)勢，與LGE共存的區(qū)域有利于量化顯像劑的攝取。然而，LGE是明確疾病的證據(jù)，因此難以在ECV顯著升高和明顯LGE前使用這種示蹤劑早期檢測疾病；當(dāng)使用半定量方法時，18F-NaF PET/MRI顯示出良好的診斷性能。然而，PET圖像對比度低，在日常工作中進行視覺評價具有挑戰(zhàn)[39]。

四、展望

盡管檢測系統(tǒng)性淀粉樣變性的成像技術(shù)越來越多，分別使用淀粉樣蛋白PET顯像和CMR在淀粉樣變性診斷、分型、預(yù)后預(yù)測、指導(dǎo)治療及療效監(jiān)測方面初步展示出了很好的臨床前景，但真正使用一體化PET/MRI技術(shù)進行系統(tǒng)性淀粉樣變性診斷和管理的臨床數(shù)據(jù)仍然有限。一體化PET/MRI也面臨費用高、掃描時間長、有禁忌證、需要回旋加速器、專業(yè)人員需要接受專門培訓(xùn)等挑戰(zhàn)。此外，還需進一步研發(fā)可以準確區(qū)分不同類型淀粉樣變性和量化治療反應(yīng)的顯像劑以更好的滿足臨床需求。期待未來有更多的研究來證實一體化PET/MRI在系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷及臨床管理方面的潛力。