周明華 鄭世華 樊發(fā)超

由于城市化、老齡化和生活方式的改變以及肥胖癥發(fā)病率的上升，糖尿病的患病率逐年升高，至2045年，全球糖尿病患病人數(shù)預(yù)計將會增至6.289億[1]。糖尿病是一個累及多系統(tǒng)的疾病，其中消化系統(tǒng)是受糖尿病影響的主要系統(tǒng)之一，近75%的糖尿病患者存在某種長期的胃腸道癥狀，尤其是在血糖控制不佳或伴有其他并發(fā)癥時[2]，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。在糖尿病性胃腸道疾病的相關(guān)研究中關(guān)于食管疾病的報道較少，但與胃輕癱相比，其發(fā)病率更高[3]。此外，有研究指出糖尿病被認(rèn)為可能是Barrett食管進(jìn)展的獨(dú)立危險因素[4]，且某些降糖藥物(如磺脲類、胰島素等)可能增加食管癌的發(fā)生風(fēng)險，提示應(yīng)關(guān)注糖尿病相關(guān)性食管損害，而大部分患者早期無明顯臨床表現(xiàn)，易被忽視。因此，糖尿病患者早期行食管相關(guān)性檢查并進(jìn)行積極早期治療，可有效改善預(yù)后。

一、發(fā)病機(jī)制

糖尿病性食管疾病的發(fā)病機(jī)制一般包含以下幾個方面：(1)高血糖：高血糖使得食管蠕動波的持續(xù)時間明顯升高，而蠕動速度則相對降低，從而影響食管動力[5]。(2)自主神經(jīng)損害：有學(xué)者認(rèn)為，神經(jīng)細(xì)胞缺乏胰島素受體，在高血糖狀態(tài)下，胃腸神經(jīng)與迷走神經(jīng)存在“葡萄糖中毒”可能，神經(jīng)軸索退化縮小呈節(jié)段性脫髓鞘病變，導(dǎo)致自主神經(jīng)損害[6]。(3)生物力學(xué)改變：慢性高糖狀態(tài)下，糖基化終末產(chǎn)物沉積致使食管蛋白基質(zhì)發(fā)生改變[8]，導(dǎo)致食道的生物力學(xué)特性重塑和改變，如食道擴(kuò)張受限及強(qiáng)直[7]。(4)精神心理因素：糖尿病是一種慢性進(jìn)行性綜合征，通常與多種精神疾病相關(guān)。伴有心理障礙的糖尿病患者出現(xiàn)消化道癥狀的概率更高[9]。Clouse等[10]研究表明，近87%的糖尿病患者患有食管運(yùn)動障礙，而精神心理因素是其主要的原因之一。(5)降糖藥物使用：糖尿病患者需長期服用降糖藥物，常用藥物如二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)是胃腸道異常，包括惡心、嘔吐等，反復(fù)嘔吐導(dǎo)致大量胃酸對食道黏膜造成損傷。丁顯飛等[13]研究表明，二甲雙胍可能通過下調(diào)雷帕霉素靶蛋白下游通路中4EBP1和S6K1 mRNA的表達(dá)抑制人食管腺癌KYSE450的增殖，從而抑制食管腺癌的發(fā)生。而磺脲類藥物、胰島素等則可能增加食管癌的發(fā)生風(fēng)險[11,14-15]。

二、糖尿病與食管疾病

1.食管運(yùn)動障礙

糖尿病患者中，食管運(yùn)動障礙的發(fā)生率約為58%～63%，明顯高于胃輕癱(13%)，但僅有15%的患者存在臨床癥狀，主要表現(xiàn)為燒心和吞咽困難[3]，大多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，因此食管功能檢測對糖尿病患者食管運(yùn)動障礙的早期診斷至關(guān)重要。目前，國內(nèi)外關(guān)于食管功能的檢測方法中，以多通道腔內(nèi)阻抗和高分辨率測壓較為常見。多通道腔內(nèi)阻抗與測壓法結(jié)合使用時，可用于食道功能測試，此外，與pH值測量相結(jié)合可以區(qū)分酸和非酸回流。高分率辨率測壓(HRM)可輸出彩色三維時空圖像，能夠反映36個通道平均壓力水平，從而能更直觀、動態(tài)地反映食管壓力情況，顯示食管體部各段情況及運(yùn)動過程，可以檢測到咽喉部至胃的全部壓力值，并且采用了“地形圖顯像模式”，使食管動力檢測更直觀、更細(xì)致。HRM具有定位準(zhǔn)確、檢查便捷、漏診率低、準(zhǔn)確性高等特點[19-20]。

目前，國內(nèi)外關(guān)于糖尿病食管動力障礙的藥物治療證據(jù)有限，主要通過飲食調(diào)節(jié)、促胃腸動力藥物和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的使用等來實現(xiàn)個體化治療[5]；其中，促胃腸動力藥物在臨床使用中相對較多，如多巴胺受體拮抗劑、5-羥色胺(5-HT)受體激動劑、胃動素激動劑(MA)等。甲氧氯普胺和多潘立酮作為最常見的多巴胺受體拮抗劑，通過選擇性阻斷多巴胺受體，產(chǎn)生促運(yùn)動作用，引起胃竇壓力、胃張力、胃竇收縮和十二指腸前運(yùn)動活動增加，由于此類藥物存在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響(如嗜睡、運(yùn)動障礙、錐體外系癥狀、高泌乳素血癥等)，因此需要謹(jǐn)慎使用[5]。5-HT受體激動劑(如莫沙必利、西沙必利、普蘆卡必利等)與腸肌間神經(jīng)叢5-HT受體結(jié)合后，通過增加膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而促進(jìn)食道蠕動[21]。研究結(jié)果顯示，莫沙必利可增強(qiáng)食管繼發(fā)性蠕動的機(jī)械敏感性，通過對5-HT4受體的高度親和力和特異性，使肌間神經(jīng)叢神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)末端釋放乙酰膽堿，直接促進(jìn)食管運(yùn)動，并減少胃食管反流，使靜息狀況下的食管下段括約肌壓力升高，從而改善胃食管反流病(GERD)患者食管蠕動[22]。

2.胃食管反流

GERD是由于食管賁門抗反流機(jī)制的減弱而導(dǎo)致胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管，引起的不適和(或)并發(fā)癥，典型癥狀為胃灼熱和反酸，部分患者還存在食管外表現(xiàn)，如咳嗽、咽炎等。目前有學(xué)者認(rèn)為糖尿病會導(dǎo)致免疫功能下降、血管病變及自主神經(jīng)病變，從而影響胃食管運(yùn)動功能，因此2型糖尿病患者合并GERD的風(fēng)險更高[23]。與其他因素相關(guān)性GERD相同，胃鏡檢查、食管測壓和食管24小時pH監(jiān)測是診斷糖尿病合并GERD的主要方法。PPI是目前用于GERD的最佳藥物，并且適用于糖尿病患者。由于PPI具有功效好，安全性高的特點，在臨床治療過程中常會存在超療程、超劑量及超適應(yīng)證等不合理的用藥情況[24-25]。然而PPI與微量營養(yǎng)素吸收、骨礦物質(zhì)密度、癡呆和心血管不良事件之間的關(guān)系仍然存在爭議[26]。一項病例對照研究結(jié)果顯示，與非糖尿病患者相比，近30%使用二甲雙胍的糖尿病者存在維生素B12缺乏，其中二甲雙胍治療和同時使用PPI發(fā)生維生素B12缺乏的幾率更高[26]。即使某些關(guān)聯(lián)仍存在爭議，但糖尿病合并GERD患者的PPI使用應(yīng)個體化，建議短期使用并監(jiān)測其潛在不良反應(yīng)。同樣，生活方式改變對糖尿病合并GERD的治療是有效的，如在進(jìn)食3小時之后上床入睡，并抬高床頭，可有效緩解燒心、反酸等癥狀。[5]。

3.Barrett食管與食管腺癌

2型糖尿病常以高胰島素血癥為特征，并與各種惡性腫瘤(包括肝、胰腺、子宮內(nèi)膜、結(jié)腸直腸、乳房和膀胱的惡性腫瘤)的較高風(fēng)險相關(guān)[14]。糖尿病與食管癌的相關(guān)性研究相對較少，Barrett食管是食管腺癌唯一已知的潛在前體，美國一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)Barrett食管患者發(fā)生食道腺癌的風(fēng)險是普通人群的20～55倍[27]。很少有研究評估糖尿病與Barrett食管之間的聯(lián)系，且研究結(jié)果不一致。英國一項臨床研究結(jié)果顯示，幾乎沒有證據(jù)表明糖尿病和Barrett食管之間存在關(guān)聯(lián)28]；而另一項研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，糖尿病與Barrett食管的風(fēng)險增加有關(guān)[29]。一項大型匯總研究結(jié)果顯示，糖尿病與食管腺癌風(fēng)險增加有關(guān)，而與Barrett食管無關(guān)，但糖尿病可能會增加Barrett食管演變?yōu)橄侔┑娘L(fēng)險，且主要限于具有反流癥狀的個體[30]。因此，對于糖尿病患者，尤其是存在胃食管反流癥狀的老年患者，早期行內(nèi)鏡檢查明確是否存在食管病變至關(guān)重要。

4.食管感染

食管念珠菌病是最常見的感染性食管炎。糖尿病患者的免疫力下降，長期高血糖狀態(tài)使食管黏膜保護(hù)屏障減弱以及食管損傷，易并發(fā)感染性疾病如肺結(jié)核等其他消耗性疾病，再加上廣譜抗生素的長期應(yīng)用造成菌群失調(diào)，更易并發(fā)真菌感染[31]，臨床癥狀主要表現(xiàn)為吞咽疼痛、吞咽困難和胸骨后疼痛感。內(nèi)窺鏡檢查是念珠菌性食管炎的首選診斷方法，食管黏膜的直接可視化可確認(rèn)是否有白色斑塊或滲出液粘附在黏膜上，并且難以用水沖洗掉，有時可能出現(xiàn)黏膜破裂或潰瘍，需對食管黏膜進(jìn)行活檢或沖刷以確診[32]。食管念珠菌病通常對抗真菌治療的反應(yīng)良好。與口咽念珠菌病相比，食管念珠菌病通常是全身性而非局部治療。治療食管念珠菌病最常用的藥物是全身性抗真菌藥物，如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等，對于可能無法耐受口服藥物的患者可靜脈給藥[31]。除積極有效的抗真菌治療外，基礎(chǔ)疾病的治療也十分重要，應(yīng)積極控制血糖，及時糾正脫水、電解質(zhì)紊亂和酸中毒，改善患者一般狀況，提高機(jī)體免疫功能。

三、小結(jié)

糖尿病通過多種機(jī)制影響食道功能，并在疾病的各個階段誘導(dǎo)形態(tài)、感覺和運(yùn)動改變，對患有長期進(jìn)展性糖尿病、糖尿病血管病變、或糖尿病神經(jīng)病變的患者有意識地行食管內(nèi)鏡檢查以及食管測壓，必要時可行食管組織活檢，以明確診斷。而適當(dāng)?shù)难强刂瓶梢匝泳徥车拦δ苷系K的發(fā)生和發(fā)展，改善糖尿病患者的生活質(zhì)量，并可進(jìn)一步預(yù)防食管癌的發(fā)生。