王偉 車春莉

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis IPF)是一種慢性、進(jìn)行性、不可逆性間質(zhì)性肺部疾病，其生存期短，預(yù)后差。IPF的發(fā)生與環(huán)境密切相關(guān)，大氣污染中的細(xì)顆粒物(PM2.5)作為現(xiàn)代空氣污染的主要危害物，其對空氣質(zhì)量和人體健康的影響越來越受到關(guān)注，近年來PM2.5與人類IPF疾病的發(fā)生已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，本文就PM2.5的暴露與IPF發(fā)病機(jī)制的研究作一綜述。本綜述將從PM2.5的暴露對IPF調(diào)控機(jī)制方面，闡述PM2.5影響下參與IPF發(fā)病的相關(guān)機(jī)制。

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化是一種以呼吸困難和肺功能逐步惡化為特征的慢性肺部疾病。研究顯示[1]，在國內(nèi)IPF的平均發(fā)病年齡為66歲，年齡在70～80歲之間為發(fā)病高峰期，且男性稍多于女性。目前IPF病因尚未明確，起病隱匿，預(yù)后較差，呈現(xiàn)出不可逆性發(fā)展，確診后中位生存期為2～3年[2]。1990年—2000年，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會對IPF調(diào)查發(fā)現(xiàn)：IPF病例數(shù)有明顯增加趨勢[3]。2015年一項(xiàng)關(guān)于IPF全球發(fā)病率的統(tǒng)計結(jié)果表明，IPF的發(fā)病率正在逐年增高，發(fā)病率從最開始的0.2 /10萬人升高至97.5/10萬人[4]。針對IPF的治療藥物現(xiàn)主要有吡非尼酮、尼達(dá)尼布兩種。這兩種藥物雖然可以延緩該病的進(jìn)展速度，但并不能治愈此病。肺移植仍然是唯一有潛力改善存活率的治療方法[5]，但肺移植存在供體不足的問題，且成本高昂，致使患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重。此外，肺移植本身也存在著術(shù)后排異反應(yīng)等問題，并不能保證對IPF患者進(jìn)行有效的根治。目前關(guān)于IPF發(fā)病的真正原因及具體機(jī)制尚未明確，但眾多的研究表明PM2.5的暴露與IPF的發(fā)生密切相關(guān)。

大氣細(xì)顆粒物(PM2.5)

PM是評價某一地方空氣質(zhì)量的重要指標(biāo)，其大小變化很大。按照空氣動力學(xué)直徑大小劃分，將空氣動力學(xué)直徑小于2.5μm的細(xì)顆粒物記為PM2.5。作為一種大氣污染物的混合物，PM2.5具有粒徑小，比表面積大，吸附能力強(qiáng)，在空氣中持續(xù)時間長等特點(diǎn)，這些特點(diǎn)使得PM2.5能隨著呼吸運(yùn)動進(jìn)入肺泡甚至血液循環(huán)[6]。PM2.5的來源主要分為兩類：自然來源和人為排放。自然來源包括：地面的塵埃、海鹽、花粉、真菌孢子以及火災(zāi)產(chǎn)物等。人為排放包括：汽車排放的尾氣、化石燃料的燃燒以及工業(yè)生產(chǎn)活動中的揮發(fā)物等。研究顯示，人為排放是PM2.5的主要來源[7]。在PM2.5構(gòu)成方面，其主要由有機(jī)碳和元素碳包裹著多種有害物質(zhì)組成。依據(jù)化學(xué)組成成分不同，PM2.5主要分為無機(jī)成分(如重金屬和過渡金屬)、有機(jī)成分(如多環(huán)芳烴)和生物成分(細(xì)菌、真菌和病毒)[8]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[9]，PM2.5的暴露會危害人體的多個器官，甚至?xí)?dǎo)致全身不良反應(yīng)，其中最常見的是呼吸系統(tǒng)疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘以及肺癌的發(fā)生，近幾年，國內(nèi)外的研究者發(fā)現(xiàn)，PM2.5的暴露與IPF的發(fā)生相關(guān)。

PM2.5與特發(fā)性肺纖維化相關(guān)性

近年來，隨著大氣污染的越發(fā)嚴(yán)重及肺間質(zhì)纖維化發(fā)病率的逐年增高，越來越多的研究者重視PM2.5與IPF之間相關(guān)性的探索，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5的暴露會影響IPF的發(fā)生發(fā)展。

動物實(shí)驗(yàn)表明，PM2.5的暴露可誘發(fā)小鼠肺間質(zhì)纖維化。Hu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，隨著PM2.5暴露時間的延長，小鼠肺組織可見肺泡間隔增寬，間質(zhì)內(nèi)大量膠原沉積，促纖維化細(xì)胞因子TGF-β水平升高，導(dǎo)致纖維化的形成。Chao等[11]通過檢測小鼠肺組織病理切片發(fā)現(xiàn)，與對照組小鼠相比，暴露于PM2.5環(huán)境下的小鼠肺組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1、基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9、纖維連接蛋白顯著升高，表現(xiàn)出更明顯的纖維化。Liu等[12]進(jìn)一步證實(shí)，PM2.5的暴露與肺纖維化的發(fā)生相關(guān)。

雖然目前PM2.5的暴露導(dǎo)致IPF發(fā)生的機(jī)制尚未清楚，但總結(jié)國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可調(diào)控如下四種機(jī)制：氧化應(yīng)激、炎性損傷、細(xì)胞凋亡以及IPF發(fā)生相關(guān)的差異基因。

PM2.5參與IPF發(fā)病過程

一、PM2.5與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激作為IPF形成的一種重要病理過程[13-14]，其機(jī)制在于當(dāng)機(jī)體處于外界環(huán)境刺激下，身體內(nèi)活性氧(ROS)的生成，超過了細(xì)胞或組織的清除能力。致使活性氧自由基滯留增多，從而使得體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡。這種氧化應(yīng)激狀態(tài)會通過誘導(dǎo)基質(zhì)交聯(lián)反應(yīng)來介導(dǎo)組織中的纖維化效應(yīng)，最終導(dǎo)致IPF的發(fā)生。

研究表明，PM2.5的暴露會調(diào)控氧化應(yīng)激狀態(tài)。鎳(NI)離子是PM2.5的組成成分之一，長期吸入鎳，會導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生[15]。其機(jī)制在于：鎳離子通過呼吸系統(tǒng)進(jìn)入肺內(nèi)，激活炎癥細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。被激活的炎癥細(xì)胞會在下呼吸道聚集，釋放有害的ROS，從而引起氧化應(yīng)激損傷。氧化還原敏感核因子(Nrf2)是一種抗氧化因子，有研究顯示，Nrf2的表達(dá)減少，是肺纖維化進(jìn)展的一個促成因素。Chitra等[16]發(fā)現(xiàn)，PM2.5暴露后可使Nrf2發(fā)生核易位，降低細(xì)胞的抗氧化能力，同時激活血紅素加氧酶1以及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶，增強(qiáng)氧化應(yīng)激損傷。Wang等[17]利用動物模型發(fā)現(xiàn)，PM2.5的暴露可誘導(dǎo)小鼠肺纖維化，且纖維化的發(fā)生可能與PM2.5參與的氧化應(yīng)激有關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)，暴露于PM2.5環(huán)境下的小鼠體內(nèi)Prdx5表達(dá)會下調(diào)。Prdx5是一種抗氧化酶，可以減少過氧化氫、烷基過氧化氫和過氧亞硝酸鹽[18-19]，當(dāng)Prdx5表達(dá)下調(diào)時，小鼠則會表現(xiàn)出更明顯的氧化應(yīng)激過程。因此推測Prdx5的減少可能是PM2.5暴露誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷的原因之一。PI3K/AKT信號通路在IPF的發(fā)生中有重要作用[20]，嚴(yán)超等[21]通過建立大鼠PM2.5長期暴露模型發(fā)現(xiàn)，細(xì)顆粒物，能通過激活PI3K/AKT信號通路，引起活性氧自由基生成增加，誘發(fā)氧化應(yīng)激。

二、PM2.5與炎性損傷

炎癥反應(yīng)是對受到有害刺激的組織進(jìn)行反應(yīng)的過程，它通過免疫細(xì)胞保護(hù)人體，其本質(zhì)是機(jī)體抵抗有害刺激的一種保護(hù)機(jī)制，而當(dāng)炎癥反應(yīng)被過度激活時，則會對機(jī)體造成炎性損傷。有學(xué)者對PM2.5的核心成分碳黑納米顆粒(CBNP)研究發(fā)現(xiàn)[22]，CBNP通過促使NLRP3炎癥小體聚集，誘發(fā)持續(xù)的肺部炎癥，導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。Zou等[23]發(fā)現(xiàn)，PM2.5的暴露可誘發(fā)肺纖維化。其機(jī)制可能是PM2.5的暴露引發(fā)促炎因子IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α的積聚，抑制炎性因子IL-2的產(chǎn)生，激活炎癥反應(yīng)，進(jìn)而觸發(fā)肺上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的死亡導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生。此外，Gu等[24]利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)，PM2.5可誘導(dǎo)小鼠肺損傷，其機(jī)制可能與TGF-β1/Smad信號通路激活，進(jìn)一步活化NF-kB引發(fā)炎癥反應(yīng)有關(guān)，而TGF-β1/Smad信號通路是IPF發(fā)生的經(jīng)典信號通路。段爭等[25]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5暴露可促使TOLL樣受體(一類天然免疫模式識別受體)中TLR2、TLR4表達(dá)上調(diào)進(jìn)而促進(jìn)白介素IL-6、TNF-α及TGF-β1分泌，增加炎癥級聯(lián)反應(yīng)，增加大鼠肺纖維化的發(fā)生。

三、PM2.5與細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡的一種，是一種基本的生物學(xué)現(xiàn)象。細(xì)胞凋亡在維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)、胚胎發(fā)育和疾病發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。但如果細(xì)胞凋亡過程出現(xiàn)紊亂，也會導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5的暴露可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤和肺泡細(xì)胞自噬，改變肺泡上皮細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Deng等[26]發(fā)現(xiàn)，PM2.5可以激活腫瘤壞死因子-α信號通路，調(diào)控p53、B細(xì)胞淋巴瘤2(Bcl2)和Bcl2相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞的凋亡。Liu等[27]研究顯示，廚油煙來源的PM2.5可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑誘導(dǎo)原胎肺泡II型上皮細(xì)胞凋亡，且隨著PM2.5暴露時間的延長，細(xì)胞凋亡也會增加。肺泡II型上皮細(xì)胞是維持上皮細(xì)胞穩(wěn)定的重要成分，研究發(fā)現(xiàn)，該成分的缺失與IPF的發(fā)生相關(guān)[28]。

四、PM2.5與IPF發(fā)生相關(guān)的差異基因

差異基因(differential gene)，是指一個基因在RNA水平處在不同環(huán)境壓力、時間、空間等方面下，在不同組織中表達(dá)發(fā)生明顯變化的基因。有研究表明，PM2.5的暴露會影響與IPF相關(guān)的基因差異表達(dá)。目前關(guān)于PM2.5是如何調(diào)控基因差異表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)IPF的研究尚未清楚，但結(jié)合國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)機(jī)制比如基因甲基化、組蛋白修飾等，是PM2.5參與基因異常表達(dá)從而影響IPF的關(guān)鍵中介。Baccarelli等[29]發(fā)現(xiàn)，PM2.5可通過誘導(dǎo)人支氣管上皮細(xì)胞CpG位點(diǎn)的基因組DNA差異甲基化表達(dá)。在該研究中，基因組DNA差異甲基化表達(dá)，導(dǎo)致了與IPF發(fā)生相關(guān)的CD46、CD73 (NT-5E)基因表達(dá)異常。PM2.5的暴露也會影響組蛋白發(fā)生乙?；淖?，研究表明，組蛋白乙酰化缺陷可導(dǎo)致COX2和趨化因子IP-10基因表達(dá)下調(diào)，這兩個基因是抗纖維化基因，該基因的下調(diào)會導(dǎo)致IPF的發(fā)生[30-31]。

結(jié)語與展望

作為一種特殊的間質(zhì)性肺疾病，IPF的生存期短、預(yù)后差，且目前尚無有效的治療方法。隨著大氣污染逐漸加重，PM2.5暴露對呼吸系統(tǒng)疾病的影響越來越受到重視。大量研究表明，近年來IPF發(fā)病率逐年升高。本綜述選擇了IPF發(fā)生的四種主要機(jī)制，通過研究PM2.5暴露環(huán)境下如何參與調(diào)控這四種機(jī)制的發(fā)生過程，從而為IPF的早期干預(yù)提供新的思路。但目前關(guān)于PM2.5的暴露對IPF發(fā)病機(jī)制的研究有限，仍需要進(jìn)一步探索。