許海艷，張瑜娟，閔衛(wèi)平

(南昌大學基礎(chǔ)醫(yī)學院免疫教研室，南昌 330006)

微小RNA(microRNA,miRNA)是一類高度保守的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，可與靶mRNA不同程度結(jié)合，調(diào)控mRNA的翻譯或降解，從而在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因的表達。其失調(diào)與人類多種腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預后情況密切相關(guān)[1]。其中，hsa-miR-101長度為21個核苷酸(nt)，由分別位于人類1號和9號染色體上75 個nt的pre-mir-101-1和79nt的pre-mir-101-2加工生成，它們在不同的物種之間均表現(xiàn)為高度保守的表達[2]。有研究[3]表明，miR-101在肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、肝癌和骨肉瘤等惡性腫瘤中表達顯著下調(diào)，提示其在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。本文對近5年國內(nèi)外關(guān)于miR-101在惡性腫瘤中的研究進行綜述，以期為惡性腫瘤的診斷和潛在治療靶點提供參考。

1 miRNA的生物學特性

miRNA是廣泛存在于動植物及人類細胞中的一類高度保守的小分子RNA，通過結(jié)合靶mRNA的3′端非翻譯區(qū)(3′UTR)，抑制靶mRNA的翻譯或降解，調(diào)控特定靶基因的表達。最初觀察到的miRNA是在線蟲中的lin-4和let-7，線蟲的發(fā)育由這些基因所調(diào)控，隨后發(fā)現(xiàn)miRNA存在于包括從線蟲到果蠅以及人的多種組織中[4]。miRNA的生成步驟包括：首先在核內(nèi)RNA聚合酶Ⅱ作用下轉(zhuǎn)錄為300～1000 個nt的pri-miRNA,進而由Drosha-DGCR8加工轉(zhuǎn)變?yōu)?0～90個nt具有其特征性莖環(huán)結(jié)構(gòu)的pre-miRNA，出核時再經(jīng)Dicer酶剪切，形成長度為19～25 個nt的成熟miRNA[5]。目前，發(fā)現(xiàn)人類的miRNA有700多種，直接參與哺乳動物至少50%蛋白編碼基因的表達。miRNA不僅參與器官形成、個體發(fā)育和物質(zhì)代謝等生理過程，還與病毒感染和各種腫瘤的發(fā)生發(fā)展等病理過程密切相關(guān)[6]。

2 miRNA與腫瘤的關(guān)系

miRNA種類繁多，功能復雜，可通過各種信號途徑參與多種腫瘤細胞的增殖、黏附、侵襲、轉(zhuǎn)移以及凋亡，而且與化療、放療、靶向治療等的抗腫瘤療效密切相關(guān)。此外，部分腫瘤相關(guān)miRNA負載量的高低可作為患者預后的獨立危險因素，可預測腫瘤的復發(fā)及治療效果。從已證實了功能的miRNA來看，它們實際上可作為致癌基因或抑癌基因發(fā)揮作用。如miR-373在腎細胞癌[7]、食管鱗狀細胞癌[8]、肺癌[9]、口腔鱗狀細胞癌[10]中，通過不同作用機制促進惡性腫瘤的發(fā)生。其他的miRNA如 miR-96、miR-32、miR-570、miR-23、miR-106等，在腫瘤細胞增殖、生物信號通路傳導及細胞凋亡中有著重要作用。此外，有些 miRNA如miR-101、miR-31、miR-34、miR-93、miR-141、miR-181、miR-218、miR-429等，它們可抑制原癌基因過度激活、促進抑癌基因表達，從而起到抑制腫瘤細胞生長的作用[11]。

3 miRNA在腫瘤中的調(diào)控機制

miRNA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)非常復雜，一個miRNA可以與一個或多個mRNA結(jié)合，有些miRNA有多個與同一家族中不同mRNA結(jié)合的位點。目前，對miRNA調(diào)控腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移機制的研究主要集中在如下兩方面: 一是miRNA直接調(diào)控細胞增殖和凋亡相關(guān)基因的表達，或通過改變DNA甲基化或組蛋白修飾水平等途徑參與構(gòu)成表觀遺傳網(wǎng)絡(luò)的形成，從而發(fā)揮癌基因、抑癌基因的作用；二是miRNA通過調(diào)控細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、細胞外基質(zhì)(ECM)降解、新生血管形成、細胞骨架蛋白重構(gòu)、細胞表面分子表達、腫瘤微環(huán)境改變等多個環(huán)節(jié)，參與腫瘤的轉(zhuǎn)移過程[6]。

STAT3是一種致癌基因，而p-STAT3是激活STAT3信號通路的重要指標。符策君[12]在研究中發(fā)現(xiàn)，miR-21的過表達可以直接上調(diào)STAT3信號通路中的p-STAT3、Bcl-2、Bcl-xl來促進腎母細胞瘤細胞的增殖及遷移作用。BU等[13]將miR-1297轉(zhuǎn)染至A549和NCI-H460中，發(fā)現(xiàn)這些細胞的生存能力有了很大提高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-1297 的作用靶點存在于 PTEN/Akt/Skp2 信號通路之中，通過下調(diào)腫瘤抑制基因PTEN，上調(diào)Skp2，誘導腫瘤的發(fā)生。表觀遺傳指的是在核酸序列水平上不涉及基因組變化的遺傳改變。表觀遺傳學機制包括組蛋白修飾、DNA和非編碼RNA的甲基化等，可調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑和基因表達，參與人類疾病。目前認為miRNA的轉(zhuǎn)錄和表達受表觀遺傳學機制，特別是受DNA甲基化的嚴密調(diào)控[14]。如miR-124家族成員通過靶向CDK6，引起Rb基因的磷酸化減少，并抑制細胞的增殖活性，其在結(jié)直腸癌、急性淋巴細胞性白血病和宮頸癌等腫瘤中低表達，導致基因發(fā)生高甲基化修飾[15]。

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多步驟、多基因及其產(chǎn)物參與的復雜過程，包括細胞黏附力 降低、ECM降解、遷移能力增強、血管生成、凋亡抑制和免疫逃逸等多個環(huán)節(jié)。miRNA在腫瘤轉(zhuǎn)移過程各個關(guān)鍵步驟中都扮演著重要的角色[16]。LI等[17]研究表明外泌體miR-21-5p通過靶向SMAD7激活TGF-β/Smad途徑來誘導胃癌的PMC的間皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)變MMT并促進癌癥腹膜的擴散。miR-30a可作用于鋅指轉(zhuǎn)錄抑制因子，促進間葉標志物N-鈣黏蛋白和波形蛋白表達上升，誘導乳腺癌EMT發(fā)生[18]。miR-134可通過靶向VEGF/VEGFR1信號通路抑制骨肉瘤的血管生成[19]。

4 miR-101與惡性腫瘤

4.1 miR-101與肺癌

肺癌是男性中致死率最高的癌癥，也是導致女性死亡的第2大常見癌癥(僅次于乳腺癌),主要有2種類型：小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占肺癌的85%，主要包括肺腺癌與肺鱗癌[20]。肺癌的發(fā)病機制尚不明確，缺乏有效的對因治療方法，因此尋找靈敏度更高的分子標志物是目前待解決的問題之一[21]。

環(huán)狀RNA(circRNAs)是一類新的非編碼RNA，具有獨特的特性以及多種生理和病理功能，在各種類型的癌癥和化學敏感性中起著至關(guān)重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC的組織、血清和細胞中Circ-PIP5K1A和ABCC1過表達，而miR-101下調(diào)。敲除circ-PIP5K1A抑制了NSCLC細胞的增殖，遷移和侵襲，并促進了細胞凋亡和順鉑敏感性，而miR-101敲低逆轉(zhuǎn)了沉默circ-PIP5K1A產(chǎn)生的抑制NSCLC進展和促進順鉑敏感性的作用。此外，ABCC1是miR-101的下游靶標，miR-101的過表達通過靶向ABCC1抑制了NSCLC細胞的進程并增加了順鉑敏感性。所以，circ-PIP5K1A通過miR-101正調(diào)控ABCC1表達，體外抑制circ-PIP5K1A可通過調(diào)節(jié)miR-101/ABCC1抑制NSCLC進展并提高順鉑敏感性，為NSCLC的治療提供了新途徑[22]。郭雪茹等[23]探究miR-101通過靶向成纖維細胞生長因子2(FGF2)抑制NSCLC細胞遷移和侵襲的分子機制，發(fā)現(xiàn)miR-101在NSCLC細胞系中表達下調(diào)，而過表達miR-101可抑制其靶基因FGF2的表達，抑制NSCLC細胞的EMT及ERK信號通路，進而減弱NSCLC細胞的侵襲遷移能力。李慧敏等[24]發(fā)現(xiàn)，肺癌組織中與癌旁正常組織相比miR-101的表達量顯著降低，而miR-101通過結(jié)合CREB1的3′UTR抑制CREB1的表達，使肺癌組織中CREB1 mRNA表達量顯著升高。該結(jié)果表明miR-101通過抑制CREB1表達抑制肺癌的發(fā)展，可能成為肺癌診斷及治療的新靶標。

4.2 miR-101與肝癌

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率都較高，其中最常見的類型是肝細胞癌(HCC)。HBV與HCV的感染、黃曲霉素B1的攝入、肝硬化、污染的水源、家族遺傳、化學致癌物質(zhì)都是誘發(fā)此癌癥的危險因素，這些危險因素的作用通過最終沉默抑癌基因的表達和激活致癌基因的表達來影響肝癌的發(fā)生發(fā)展[25]。

miR-101-3p可通過與PYGB的3′UTR結(jié)合而在轉(zhuǎn)錄后抑制PYGB的表達，而PYGB的過表達抑制miR-101-3p對HCC細胞增殖，遷移和侵襲的調(diào)節(jié)作用。該結(jié)果表明，miR-101-3p/PYGB軸在肝癌中具有重要作用，而PYGB可以作為改善HCC患者預后的新型預后生物標志物和治療靶點[26]。XIAO等[27]合成了新型的靶向HCC的阿霉素(DOX)遞送系統(tǒng)，稱為HCSP4-Lipo-DOX-miR101，可以引起抗DOX的HCC細胞死亡和生長抑制，其中HCSP4是一種12-aa肽，能與HCC細胞和組織結(jié)合，具有特異性和敏感性，基于miR-101對MDR相關(guān)基因的靶向作用，使HCSP4-Lipo-DOX-miR101可以作為有希望的新型靶向遞送系統(tǒng)，以提高耐藥肝細胞癌的治療效率。肝癌干細胞(LCSC)是促進腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的細胞決定因素。進一步的研究表明，ANXA2是miR-101的新型靶標，ANXA2在加速細胞周期和增強LCSC的遷移和侵襲能力方面起著至關(guān)重要的作用。升高的ANXA2增強了細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)的激活，該激酶調(diào)節(jié)SOX2和細胞周期相關(guān)的激酶，而且ERK磷酸化抑制了早期生長反應1(EGR1)的表達，后者又抑制了miR-101的轉(zhuǎn)錄。另外，在體內(nèi)實驗中，miR-101的過表達對LCSCs異種移植腫瘤的生長以及ANXA2敲低產(chǎn)生了有效的抑制作用。該研究結(jié)果表明，LCSC中存在一種新型的調(diào)控環(huán)miR-101/ANXA2/EGR1，可能成為肝癌的潛在治療靶標[28]。

4.3 miR-101與胃癌

胃癌起源于胃黏膜上皮，是我國最常見的惡性腫瘤之一，遺傳、環(huán)境、不同個體情況等因素在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，其癌變是一個多發(fā)展進程，涉及到各類基因之間的改變，改變形式也多種多樣。目前，識別潛在靶點是胃癌治療的關(guān)鍵[29]。

有研究[30]表明，胃癌組織中miR-24的表達上調(diào)，而miR-101的表達下調(diào)，miR-24和miR-101可能促進胃癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移。幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染作為環(huán)境因素之一，其與胃癌發(fā)生、發(fā)展聯(lián)系密切[31]。袁錫裕等[32]檢測了72例胃癌患者(觀察組)和70例慢性淺表性胃炎患者(對照組)的Hp感染情況及血清中miR-101、miR204的表達水平，發(fā)現(xiàn)觀察組血清 miR-101、miR-204表達水平均明顯低于對照組，2組Hp感染為陽性的患者血清 miR-101、miR-204表達水平均明顯低于Hp感染為陰性的患者，且計算出血清miR-101診斷胃癌的敏感度和特異度分別為71.35%和84.61%。該研究結(jié)果表明，血清中miR-101、miR-204 的表達水平在Hp感染為陽性以及病情程度較為嚴重的胃癌患者中明顯降低，其可作為胃癌診斷的新型標志物。編碼E-鈣黏著蛋白的CDH1基因是一種腫瘤抑制基因，在腸型胃癌(IGC)中經(jīng)常發(fā)生變化。有研究者[33]發(fā)現(xiàn)，與正常對照相比，33位IGC患者中CDH1表達明顯下調(diào)，此外，miR-101、miR-26b和miR-200c明顯下調(diào)，且EZH2是miR-101和miR-26b的靶標，在IGC中顯示出明顯的上調(diào)。觀察到EZH2過表達與CDH1，miR-101和miR-26b水平之間存在顯著的負相關(guān)。

4.4 miR-101與結(jié)直腸癌

大腸癌(CRC)是全球第四大致死性惡性腫瘤，也是全球第二大與癌癥相關(guān)的死亡率致死原因，其發(fā)病與生活方式、遺傳、大腸腺瘤等因素關(guān)系密切。高通量測序的發(fā)展使得能夠鑒定出多種用于診斷和治療各種類型癌癥的潛在生物標志物，盡管已證明miR-101是結(jié)直腸癌的潛在生物標志物，但其詳細機制仍未明確，值得進一步研究[34]。

有研究[35]發(fā)現(xiàn)，miR-101在CRC組織和細胞中明顯下調(diào)，且miR-101可通過直接結(jié)合到Ras相關(guān)蛋白Rap1b的3’UTR使Rap1b表達的下調(diào)來抑制CRC的進展，這可能是miR-101通過與Rap1b形成負反饋回路而參與CRC的抑制。另有研究[36]在觀察39個人類CRC組織和CRC細胞系(HT29和SW620)中發(fā)現(xiàn)，zeste同源物2(EZH2)的增強子(組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶)是miR-101的直接靶標，且EZH2的過表達可促進CRC細胞系遷移，這表明miR-101在CRC中起著抑癌作用，可能是CRC治療的潛在治療靶點。circVAPA被鑒定為潛在的功能性circRNA，可以促進CRC細胞增殖，遷移，侵襲并抑制細胞凋亡。有研究[37]采用熒光素酶報告基因測定證實了circVAPA和miR-101之間存在直接的相互作用，該研究表明，miR-101的上調(diào)可以逆轉(zhuǎn)circVAPA過表達的促腫瘤作用，抑制CRC進展。

4.5 miR-101與胰腺癌

胰腺癌是一種惡性程度很高的消化道惡性腫瘤，是最具侵略性的惡性腫瘤之一，約90%為起源于腺管上皮的導管腺癌。大多數(shù)胰腺癌診斷明確時已屬中晚期，5年生存率不到5%。最近對胰腺癌中miRNA表達譜的研究表明超過100種miRNA 異常表達[38]。

有研究[39-40]表明，厚樸酚在各種類型的癌癥中均抑制癌細胞的侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，這表明厚樸酚可能是對抗包括胰腺癌在內(nèi)的各種惡性腫瘤的有前途的活性化合物。WANG等[41]為了探索miR-101參與厚樸酚誘導的抗癌作用的機制，利用熒光素酶報告基因檢測證明了Mcl-1是miR-101的靶基因，miR-101可下調(diào)Mcl-1的表達。進一步研究表明，厚樸酚抗癌作用是通過miR-101-Mcl-1軸實現(xiàn)的，且厚樸酚濃度依賴性抑制胰腺癌細胞的活力，可提高caspase-3活性和細胞凋亡率，誘導細胞周期停滯在G0/G1期，有效抑制胰腺癌中的細胞侵襲。胰腺導管腺癌(PDAC)被列為世界上第七大與癌癥相關(guān)的死亡的主要原因，而吉西他濱敏感性在PDAC治療中至關(guān)重要。ZHANG等[42]研究發(fā)現(xiàn)，SNHG14在胰腺導管腺癌(PDAC)組織中的表達明顯高于正常組織，而miR-101在PDAC組織中顯著下調(diào)，SNHG14與miR-101呈負相關(guān)。SNHG14基因敲低和miR-101模擬都導致吉西他濱耐藥性(PDAC細胞活力的減弱和細胞凋亡率的提高)，以及自噬相關(guān)蛋白(如RAB5A和ATG4D)的減少。這些研究結(jié)果表明，SNHG14可以通過在吉西他濱治療中潛在地誘導細胞自噬來促進PDAC細胞進程，而miR-101可以通過抑制PDAC細胞的自噬來逆轉(zhuǎn)吉西他濱耐藥。SNHG14/miR-101/自噬軸顯示了其在PDAC細胞對吉西他濱耐藥中的潛在作用。

4.6 miR-101與婦科惡性腫瘤

卵巢癌(OvCa)是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性疾病之一。有研究[43]證明，miR-101抑制SKOV-3卵巢癌細胞的增殖和侵襲能力。有研究者[44]構(gòu)建出間充質(zhì)卵巢癌的lncRNA(長非編碼RNA)介導的競爭性內(nèi)源性RNA(ceRNA)網(wǎng)絡(luò)-PTAR，發(fā)現(xiàn)PTAR表達與間充質(zhì)OvCa樣品中ZEB1的表達水平呈正相關(guān)。同時，沉默miR-101促進了細胞遷移，而miR-101的過表達通過ZEB1的調(diào)節(jié)抑制了OvCa細胞系中的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和細胞遷移。進一步分析表明，通過調(diào)節(jié)miR-101，PTAR表達的增強促進了EMT和轉(zhuǎn)移。綜上所述，該研究結(jié)果突顯了PTAR-miR-101-ZEB1軸在OvCa中的作用，這為預防OvCa轉(zhuǎn)移提供了新的策略。

子宮內(nèi)膜癌是女性中最常見的癌癥之一，占女性生殖系統(tǒng)所有惡性腫瘤的20%～30%。它主要發(fā)生在55～65歲左右的女性中，最近有年輕人感染的趨勢[45]。異常的血管生成與包括子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的腫瘤進展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。有研究[46]通過檢查了子宮內(nèi)膜癌患者中miR-101的表達水平和參與血管生成的因子，發(fā)現(xiàn)miR-101水平顯著降低，環(huán)氧合酶2(COX-2)顯著升高，且miR-101抑制劑對腫瘤生長的影響被COX-2抑制劑所抑制，確定了miR-101可通過環(huán)氧合酶2(COX-2)調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生，表明調(diào)節(jié)miR-101和COX-2的水平或其活性可能是子宮內(nèi)膜癌的潛在治療策略。

宮頸癌是原發(fā)于子宮頸組織的惡性腫瘤，在女性惡性腫瘤中發(fā)病率位居第三位，死亡率位居第四位，嚴重威脅著女性的健康和生命[47]。有研究[48]發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，宮頸癌組織中miR-101表達明顯降低，且JAK2表達升高。miR-101模擬物的轉(zhuǎn)染可顯著降低Caski細胞中JAK2和p-JAK2的表達，減少細胞增殖并增加細胞凋亡。這表明miR-101和JAK2之間存在針對性的調(diào)節(jié)關(guān)系，miR-101表達的降低和JAK2表達的升高在宮頸癌中起一定作用，而miR-101表達的升高則通過抑制JAK2的表達來抑制細胞的增殖并促進細胞凋亡。

4.7 miR-101與骨肉瘤

骨肉瘤(OS)是起源于間葉組織，以能產(chǎn)生骨樣組織的梭形基質(zhì)細胞為特征的骨骼系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤，約70%發(fā)病于膝關(guān)節(jié)周圍的股骨下端和脛骨上端，是兒童和青少年最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤[49]。骨肉瘤惡性程度高、破壞性強，早期便可發(fā)生侵襲與轉(zhuǎn)移，其發(fā)病機制與遺傳學密切相關(guān)，對放療具有抵抗性，故而尋找特異性分子標志物與研發(fā)新的靶向藥物對其診療意義重大[50]。

LIN等[51]在檢測miR-101在骨肉瘤組織和細胞系中的表達時發(fā)現(xiàn)，miR-101在骨肉瘤標本和人骨肉瘤細胞株中的表達水平明顯降低，miR-101的過表達顯著抑制了骨肉瘤細胞的增殖和侵襲。該研究還應用螢光素酶報告基因分析法鑒定證實E盒結(jié)合鋅指蛋白2(ZEB2)是miR-101的直接靶標，ZEB2的過表達可以挽救miR-101誘導的骨肉瘤細胞增殖和侵襲的抑制作用。該實驗結(jié)果表明，miR-101在骨肉瘤中被下調(diào)，并具有通過直接靶向ZEB2抑制骨肉瘤細胞增殖和侵襲的能力，miR-101/ZEB2軸可能是未來骨肉瘤治療的有前途的治療策略。細胞外囊泡(EV)作為細胞間通信的新型介體，能夠穩(wěn)定轉(zhuǎn)移治療性miRNA，在癌癥治療的miRNA傳遞系統(tǒng)具有廣闊的前景。另外，由于含miRNA的EV可分泌到循環(huán)中，因此血漿EV中包含的miRNA可能代表疾病的理想生物標記物。ZHANG等[52]通過慢病毒顆粒轉(zhuǎn)導源自脂肪組織的間充質(zhì)基質(zhì)細胞(AD-MSC)來獲得富含miR-101的EV，探討通過EV傳遞miR-101對轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的體內(nèi)治療的潛力以及血漿中EV包裹的miR-101的潛在價值。該結(jié)果顯示，miR-101是通過調(diào)節(jié)BCL6的表達來抑制骨肉瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，骨肉瘤患者的血漿EV-miR-101水平低于健康對照者，而有轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者的血漿EV-miR-101水平甚至低于無轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者。AD-MSC衍生的富含miR-101的EV成為了轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的潛在創(chuàng)新療法，也是骨肉瘤轉(zhuǎn)移的有希望的循環(huán)生物標志物。lncRNA在骨肉瘤進展中起關(guān)鍵作用。據(jù)報道[53]，LncRNA DSCAM-AS1在多種癌癥中起著腫瘤啟動子的作用。但是，DSCAM-AS1在OS中的潛在機制仍然鮮為人知。有研究者[54]發(fā)現(xiàn)，DSCAM-AS1在OS組織和細胞中的表達明顯上調(diào)，miR-101表達與DSCAM-AS1表達呈負相關(guān)。此外，DSCAM-AS1沉默抑制OS細胞的生存能力和侵襲，而DSCAM-AS1過表達促進細胞生存能力和侵襲。DSCAM-AS1通過直接相互作用抑制了miR-101的表達，促進了OS進程。另外，與高miR-101表達的患者相比，低miR-101表達的患者的總生存期更短。這些研究表明，通過miR-101，DSCAM-AS1可以加速OS細胞的進程，這可能為OS的治療提供新的視野。

4.8 miR-101與其他癌癥

乳腺癌是一種發(fā)生于乳腺組織中的惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一。乳腺癌的病因目前尚不清楚，可能的因素有雌激素水平、生活方式與環(huán)境因素等[34]。有研究者[55]探討了miR-101通過Nrf2信號通路對乳腺癌細胞增殖和凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)miR-101模擬組Nrf2的mRNA和Nrf2的蛋白表達水平和明顯低于對照組，而在miR-101抑制劑組中升高，表明miR-101可以顯著降低Nrf2的核蛋白表達水平，從而抑制乳腺癌細胞的增殖。

膀胱癌是我國目前發(fā)病率最高的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤。CHEN[56]檢測了122例膀胱癌患者和110名健康志愿者的血清miR-101水平，通過計算分析得到，與健康對照組相比，膀胱癌患者中miR-101的表達在統(tǒng)計學上被下調(diào)，且miR-101表達與膀胱癌的TNM分期、病理分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。有研究證實EZH2是miRNA-101的靶向目標，而Lnc00518通過與miRNA-101競爭性結(jié)合來上調(diào)EZH2，從而促進膀胱癌的增殖，侵襲和遷移潛能[57]。因此，miR-101有希望可以作為診斷膀胱癌的生物標志物。

淋巴瘤是一種異質(zhì)性腫瘤性疾病，主要是淋巴細胞突變造成，累及機體的各部位，包括骨髓、脾、扁桃體及淋巴結(jié)等[58]。有學者[59]通過RT-Q-PCR和SP免疫組織化學方法檢測淋巴瘤患者組織中miR-101和EZH2的表達，發(fā)現(xiàn)miR-101表達低，EZH2蛋白高表達，且miR-101低表達患者的總生存率顯著低于高miR-101表達的患者，EZH2高表達患者的總生存率顯著低于EZH2低表達患者，該結(jié)果提示miR-101可以通過靶向EZH2抑制淋巴瘤的細胞增殖并誘導細胞凋亡。

5 總結(jié)與展望

miRNA調(diào)控特定靶基因的表達，在細胞的增殖、凋亡和分化中發(fā)揮著重要作用，其失調(diào)與人類多種癌癥的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預后密切相關(guān)。上述多項研究試驗表明，miR-101可作為一種抑癌基因參與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷治療、藥物耐藥、復發(fā)監(jiān)測及預后評估等。因此預測miR-101可以成為一種新的腫瘤標志物，可用于腫瘤的早期診斷、腫瘤分期分級與預后判斷等，也可以成為腫瘤治療的新靶點，具有較高的臨床應用價值。然而，miR-101在不同的腫瘤中表達程度和調(diào)控作用不盡相同，因此進一步研究其在不同腫瘤細胞中的作用機制對miR-101成為惡性腫瘤治療的新靶點具有重要意義。