湯茂剛，湯景山

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬沭陽醫(yī)院感染科，江蘇沭陽 223600

乙肝病毒（HBV）感染是引起肝癌、肝硬化、慢性肝炎的一個(gè)主要因素。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，全世界約有3.5億攜帶HBV者，我國(guó)每年約30萬慢性HBV感染者死于乙肝肝硬化、肝癌等肝臟疾?。?］。目前臨床治療慢性肝炎的抗病毒藥物為干擾素和核苷/核苷酸類似物（NA），HBV對(duì)干擾素產(chǎn)生耐藥后治療效果不佳。而替諾福韋、恩替卡韋作為臨床慢性乙肝抗病毒一線藥物，皆具有抗病毒作用快速、強(qiáng)效，病毒耐藥率低的特點(diǎn)［2-3］。本研究對(duì)兩種藥物治療干擾素效果不佳的HBV陽性慢性肝炎效果進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取徐州醫(yī)科大學(xué)附屬沭陽醫(yī)院于2016年1月—2020年1月收治的100例干擾素效果不佳的HBV陽性慢性肝炎患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為替諾福韋組和恩替卡韋組，每組各50例。替諾福韋組男26例，女24例，年齡28～66歲，平均年齡（49.2±7.4）歲。恩替卡韋組：男27例，女23例，年齡26～67歲，平均年齡（49.1±7.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》［4］中慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）對(duì)干擾素耐藥。（3）年齡20～70歲。（4）簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝細(xì)胞癌、自身免疫性肝炎。（2）患嚴(yán)重原發(fā)性疾病。（3）丙型肝炎病毒感染。（4）精神疾病或認(rèn)知障礙。（5）臨床資料缺失。（6）中途退出。兩組患者基礎(chǔ)資料具有可比性。

1.2 治療方法

兩組HBV陽性慢性肝炎患者均在干擾素（Peg-IFNα-2a）治療效果不佳后使用替諾福韋或者恩替卡韋治療。替諾福韋組：給予患者替諾福韋脂片（葛蘭素史克（天津）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153090，規(guī)格300 mg/片）口服，300 mg/次，1次/d。恩替卡韋組：給予患者恩替卡韋膠囊（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110172，規(guī)格0.5 mg/粒）口服，0.5 mg/次，1次/d，兩組患者均治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者治療24周的療效對(duì)比，根據(jù)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］分為顯效（肝功能正常，纖維化指標(biāo)、臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)）、有效（肝功能得到改善，纖維化指標(biāo)、臨床癥狀好轉(zhuǎn)）、無效（患者癥狀、體征無明顯改善甚至加重）。兩組患者治療24周后，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)乙肝病毒e抗原（HBeAg）、e抗體（抗-HBe）水平。陰性：HBeAg0～1 lgs/co。陽性：抗-HBe＞1 lgs/co。血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBeAg陰性伴抗-HBe陽性。采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)儀檢測(cè)HBV DNA水平。陰性為HBV DNA＜500拷貝/ml。使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽紅素（TRil）、丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST），比較兩組患者治療前、治療24周IV型膠原（CIV）、III型前膠原（PCIII）、層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸酶（HA），觀察肝功能改善情況。比較兩組患者治療前、治療24周肝纖維化指標(biāo)變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，療效等計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對(duì)比

替諾福韋組總有效率為98.0%，恩替卡韋組總有效率為96.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者療效對(duì)比

2.2 兩組患者治療24周后HBeAg轉(zhuǎn)陰率差、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較

治療24周后，兩組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），恩替卡韋組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率低于替諾福韋組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療24周后HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較例（%）

2.3 兩組患者治療前、治療24周肝功能改善情況對(duì)比

兩組患者治療前肝功能指標(biāo)具有可比性，治療24周兩組ALT、AST、TRil均降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前、治療24周肝功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組患者治療前、治療24周肝功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

組別替諾福韋組（n=50）恩替卡韋組（n=50）tP ALT（U/L）治療前220.7±61.5 221.4±59.1 0.058 0.954治療24周66.5±31.6 71.2±30.8 0.753 0.453 AST（U/L）治療前203.1±24.8 207.3±48.0 0.55 0.584治療24周41.9±20.6 43.1±19.5 0.299 0.765 TRil（μmol/L）治療前135.1±7.8 136.0±7.6 0.584 0.56治療24周17.8±7.2 19.4±6.9 1.134 0.259

2.4 兩組患者治療前、治療24周肝纖維化指標(biāo)變化比較

兩組患者治療前肝纖維化指標(biāo)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療24周兩組肝纖維化指標(biāo)均降低，恩替卡韋組肝纖維化指標(biāo)高于替諾福韋組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前、治療24周肝纖維化指標(biāo)變化比較（±s）μg/L

表4 兩組患者治療前、治療24周肝纖維化指標(biāo)變化比較（±s）μg/L

注：與治療前比較，a表示P＜0.05；治療24周與恩替卡韋組比較，b表示P＜0.05。

組別替諾福韋組（n=50）治療前治療24周恩替卡韋組（n=50）治療前治療24周CIV PCIII LN HA 165.4±54.3 94.6±22.4ab 186.4±41.6 106.3±27.5ab 153.3±17.5 84.6±18.0ab 239.5±43.6 104.9±47.1ab 165.9±48.7 112.7±30.6a 185.5±39.4 124.3±37.1a 154.2±19.4 105.6±18.7a 240.3±41.8 144.5±46.3a

3 討論

慢性乙肝在臨床很常見，在長(zhǎng)時(shí)間發(fā)展過程中很容易出現(xiàn)肝纖維化現(xiàn)象，嚴(yán)重者發(fā)展為肝衰竭，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危害患者生命健康［6］。HBV感染具有廣泛流行性和嚴(yán)重危害性的特點(diǎn)，所有慢性HBV感染符合抗病毒指標(biāo)患者均要接受長(zhǎng)期的抗HBV治療，干擾素是臨床治療慢性乙肝患者的藥物之一，長(zhǎng)期的治療過程中病毒往往會(huì)產(chǎn)生耐藥性，隨著各種抗病毒藥物投入臨床使用，各種藥物出現(xiàn)不同程度的耐藥性，耐藥問題變得越來越嚴(yán)峻，替諾福韋與恩替卡韋在治療干擾素效果不佳的HBV陽性慢性肝炎患者中有顯著療效［7］。據(jù)研究資料表明，經(jīng)替諾福韋和恩替卡韋治療的患者5年耐藥率僅為0.7%和1.2%，大部分HBV經(jīng)替諾福韋或恩替卡韋治療后肝纖維化等癥狀都得到明顯改善，目前在臨床上已經(jīng)作為慢性HBV抗病毒治療的一線藥物及其它抗病毒藥物治療耐藥后的補(bǔ)救藥物。

替諾福韋的有效成分為替諾福韋雙磷酸鹽，作用機(jī)制是通過與天然脫氧核糖底物結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒聚合酶，使病毒DNA合成受阻，達(dá)到抑制病毒繁殖的目的，因其顯著的抗病毒作用和低耐藥率，成為治療慢性HBV的一線藥物。恩替卡韋能顯著抑制病毒復(fù)制，抑制HBV引發(fā)的負(fù)鏈反應(yīng)，快速激活磷酸化的細(xì)胞代謝產(chǎn)物，這些是恩替卡韋能抗病毒強(qiáng)效性的主要原因，且有很高的耐藥屏障，耐藥基因突變率低，長(zhǎng)療程的恩替卡韋治療能使血清ALT、AST、TRil等指標(biāo)維持在正常范圍內(nèi)，顯著改善肝功能。本研究說明兩種藥在治療乙型慢性肝炎中均有顯著作用，但替諾福韋治療后肝纖維化指標(biāo)更優(yōu)。兩組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無顯著差異，表明兩組抑制HBV DNA復(fù)制作用相似，均有顯著的抗病毒效果。本研究結(jié)果表明替諾福韋持續(xù)抑制病毒復(fù)制的能力更強(qiáng)，免疫學(xué)控制較好，患者預(yù)后效果更佳。

綜上所述，替諾福韋和恩替卡韋治療乙型慢性肝炎均有較強(qiáng)的抗病毒作用，耐藥率低，替諾福韋HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高，治療后肝纖維化指標(biāo)優(yōu)于恩替卡韋，療效更好。