呂佳璇 李月紅

自1980年以來(lái)，造血干細(xì)胞移植(HSCT)技術(shù)越來(lái)越成熟，是治愈多種血液病的重要手段，延長(zhǎng)了血液病患者的生命,但術(shù)后腎損傷可累及腎小球、腎小管間質(zhì)及腎小血管，其危險(xiǎn)因素逐漸被認(rèn)知。急性腎損傷(AKI)是HSCT常見的早期并發(fā)癥，發(fā)病率約為33%[1-3]，大多數(shù)AKI患者不需要透析治療，但需要透析治療的AKI患者死亡率接近80%[4-5],病因包括急性腎小管壞死、肝竇阻塞綜合征(HSOS)、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNIs)腎毒性、腫瘤溶解綜合征、血栓性微血管病(TMA)和骨髓移植物抗宿主病(GVHD)等[6-7]。慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率為27.8%，嚴(yán)重者可發(fā)展為終末期腎病(ESRD)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存率，其危險(xiǎn)因素包括AKI、GVHD、移植類型、性別、年齡、放療、基礎(chǔ)腎功能、CNIs毒性、移植后使用腎毒性藥物(氨基糖苷類藥物、兩性霉素B、萬(wàn)古霉素)[8-9]，2%～5%的HSCT患者出現(xiàn)腎功能損害，需要透析治療，預(yù)后極差。本文總結(jié)HSCT后腎臟疾病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、臨床類型、治療及預(yù)后，以期有利于早期預(yù)防，改善腎臟預(yù)后。

一、流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素

1.移植類型

HSCT目前主要包括3種類型——自體HSCT、清髓性HSCT和非清髓性HSCT。大多數(shù)AKI發(fā)生在移植后100天內(nèi)，與非清髓治療方案(22～60天)比較，清髓治療(7～40天)的患者發(fā)病較早[10]。Ellis等[11]發(fā)現(xiàn)清髓性方案發(fā)生AKI的機(jī)率為69%，非清髓性為40%，自體移植為21%。異基因HSCT后CKD的發(fā)病率為27.8%，術(shù)前平均估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)為105.7 ml·min-1·(1.73 m2)-1，第12個(gè)月為78.7 ml·min-1·(1.73 m2)-1，第24個(gè)月為77.4 ml·min-1·(1.73 m2)-1。自體HSCT后CKD發(fā)病率為25.2%，術(shù)后eGFR下降幅度較小，移植前平均eGFR為107.4 ml·min-1·(1.73 m2)-1，12個(gè)月時(shí)平均為90.5 ml·min-1·(1.73 m2)-1，24個(gè)月時(shí)平均為88.8 ml·min-1·(1.73 m2)-1。1 000天內(nèi)清髓性異基因移植、非清髓性異基因移植及自體移植與AKI相關(guān)的死亡率分別為54%、48%和11%[12]。

2.放療

電離輻射可損傷患者的腎實(shí)質(zhì)及血管，腎單位呈時(shí)間和劑量依賴性改變[13]，可引起腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，包括不同程度的毛細(xì)血管袢增厚、上皮細(xì)胞腫脹和基底膜雙軌征，臨床可表現(xiàn)為急慢性放射性腎病及TMA。研究表明，低于17 Gy的輻射量不會(huì)引起CKD，大多數(shù)CKD患者都接受超過(guò)20 Gy的輻射劑量。60例接受放療的HSCT患者2年隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，接受全身照射(TBI)的34例(57%)患者GFR下降20%以上。

3.HSOS

通常在移植后前30天出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)類似肝腎綜合征，幾乎僅見于清髓性HSCT后，發(fā)病率高達(dá)31%[12]。HSOS的病因主要為炎癥因子釋放、谷胱甘肽耗竭等因素導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、纖維化，進(jìn)而引起肝小靜脈/肝竇的纖維化及狹窄。血漿膽紅素>120 μmol/L提示血液透析的風(fēng)險(xiǎn)高，腎功能可預(yù)測(cè)HSOS的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)腎功能正常的患者死亡率為17%，血清肌酐(SCr)中度升高的患者死亡率為37%，需要透析的患者死亡率高達(dá)84%。

4.感染

HSCT患者需長(zhǎng)期接受免疫抑制治療，化療及放療均可增加細(xì)菌、病毒、真菌感染機(jī)會(huì)，細(xì)胞因子釋放和膿毒血癥可導(dǎo)致腎臟微血管收縮、毛細(xì)血管滲透性增加，腎臟有效灌注不足引起腎臟損害。感染是TMA啟動(dòng)或促進(jìn)性因素，一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，35例存在HSCT相關(guān)TMA患者的尸檢結(jié)果表明，感染為54%HSCT患者的死亡原因，導(dǎo)致感染最常見的微生物是曲霉菌及巨細(xì)胞病毒。

5.CNIs毒性

由于氧化應(yīng)激[13]、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、擴(kuò)血管物質(zhì)(如前列腺素和一氧化氮)減少及縮血管物質(zhì)(如內(nèi)皮素和血栓素)增加等因素，CNIs可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起腎小球入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈血管收縮，腎臟血流量和GFR下降，臨床表現(xiàn)為高血壓及SCr升高。慢性CNIs毒性會(huì)引起腎小管間質(zhì)、血管特征性改變(條紋纖維化)[4,14]，腎臟組織活檢病理表現(xiàn)為腎小球缺血、局灶節(jié)段性硬化、腎小管萎縮空泡變性、腎間質(zhì)纖維化和小動(dòng)脈閉塞等，高劑量CNIs短時(shí)間內(nèi)即可導(dǎo)致腎臟病變[15]。

6.腎毒性藥物

抗真菌藥物及氨基糖苷類抗生素是常見的腎毒性藥物[16]。兩性霉素B對(duì)遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞有直接毒性，可引起腎血管收縮，降低腎血流量及GFR，應(yīng)盡量減少兩性霉素B的使用[17]。氨基糖苷類藥物的腎毒性與其在細(xì)胞內(nèi)聚集有關(guān)，可導(dǎo)致膜通透性破壞，抑制近端腎小管細(xì)胞內(nèi)磷脂酶，引起腎臟損害[18]。

7.ABO血型不相合的HSCT

接受主要ABO血型不合HSCT后，患者存在溶血和血紅蛋白尿所致AKI風(fēng)險(xiǎn)[19]。

二、臨床類型和治療

1.急性腎小管壞死

常見于全血細(xì)胞減少的膿毒癥患者，與應(yīng)用腎毒性藥物有關(guān)，其機(jī)制包括直接腎損傷及藥物過(guò)敏反應(yīng)引起的急性間質(zhì)性腎炎，如兩性霉素B、氨基糖苷類、阿昔洛韋等藥物。供體與受體ABO血型不合引起溶血、血紅蛋白尿也可引起腎小管壞死[1]。充分分離移植物紅細(xì)胞，加強(qiáng)水化、利尿等可預(yù)防AKI的發(fā)生。

2.TMA

通常在HSCT后6～12個(gè)月出現(xiàn)[20-21]，其病理學(xué)特征是內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、毛細(xì)血管袢和小動(dòng)脈內(nèi)纖維蛋白血栓形成、紅細(xì)胞破碎及腎小球和小動(dòng)脈脈管壁增厚[22]。補(bǔ)體替代途徑異?？赡苁够颊咭子诎l(fā)生HSCT相關(guān)TMA。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在6例HSCT后發(fā)生TMA的HSCT受者中，5例存在補(bǔ)體因子H相關(guān)基因的雜合性缺失，但在18例未發(fā)生血栓性微血管病的移植受者中無(wú)此現(xiàn)象[23]。TMA的危險(xiǎn)因素包括TBI、CNIs、急性GVHD和感染等[24]。TMA的臨床表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腎功能不全。TMA患者的體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與HSCT后臨床表現(xiàn)有較多重疊，如貧血、血小板減少和AKI等，因此診斷較難[23,25]。血漿置換對(duì)HSCT后TMA的療效欠佳[26]，此類TMA多與藥物或輻射有關(guān)，而經(jīng)典TMA是ADAMTS-13蛋白酶缺乏所致。TMA往往與CNIs的毒性有關(guān)，應(yīng)停止使用，使用賽尼哌和依庫(kù)珠單抗[27]對(duì)TMA患者有一定療效。通過(guò)屏蔽腎臟、分次TBI、替換CNIs、預(yù)處理方案中避免使用腎毒性藥物(如鉑類)、強(qiáng)力水化等可減少TMA發(fā)生。

3.GVHD

腎臟是急、慢性GVHD的靶器官之一，主要機(jī)制是T細(xì)胞介導(dǎo)對(duì)腎小管、腎小動(dòng)脈的免疫損傷。急性GVHD是AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]，急性GVHD時(shí)尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)含量、尿素氮水平明顯升高，可預(yù)測(cè)急性GVHD腎損害。慢性GVHD常表現(xiàn)為腎病綜合征，與免疫抑制降低有關(guān)，通常認(rèn)為與T細(xì)胞和B細(xì)胞的異常調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子及自身抗體的高表達(dá)相關(guān)。慢性GVHD最常見的病理類型為膜性腎病和微小病變[29]，少數(shù)為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥[30]。有文獻(xiàn)報(bào)道42例患者在HSCT后8～14個(gè)月發(fā)生腎病綜合征，腎臟病理檢查結(jié)果顯示，60%為膜性腎病，22%為微小病變。糖皮質(zhì)激素或抗B細(xì)胞治療(如利妥昔單抗)對(duì)GVHD有效[31]，但也有部分患者進(jìn)展為ESRD。

4.病毒相關(guān)性腎病

BK病毒、多瘤病毒和腺病毒可導(dǎo)致出血性膀胱炎[32]，臨床表現(xiàn)為血尿、排尿困難及腹痛，可引起腎功能損害。病毒相關(guān)性腎病的組織學(xué)特征包括細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)病毒包涵體、腎小管基底膜剝落和間質(zhì)水腫，嚴(yán)重者可導(dǎo)致不可逆的腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化[33]。一線治療方案為減少免疫抑制劑劑量及使用西多福韋或來(lái)氟米特[31-35]。

綜上所述，HSCT后腎臟疾病發(fā)病率高，分析其病因、臨床表現(xiàn)等尤為重要，有利于早期預(yù)防，減少腎臟不良預(yù)后。