【據(jù)JournalofHepatology2021年1月報(bào)道】RNA編輯介導(dǎo)了COPA的功能轉(zhuǎn)換——最新發(fā)現(xiàn)的肝細(xì)胞癌發(fā)生機(jī)制(作者Song Y等)

RNA編輯與RNA序列中的核苷酸變化相關(guān)。近期有研究報(bào)道了異常腺苷和肌苷的RNA編輯與癌癥相關(guān)。目前為止，很少發(fā)現(xiàn)具有重要功能的蛋白質(zhì)編輯靶點(diǎn)與肝癌相關(guān)。來自新加坡國立大學(xué)的Song等研究了蛋白質(zhì)的編輯靶點(diǎn)COPA(coatomer亞基α)在肝細(xì)胞癌(HCC)中的作用。

選取125例HCC患者的細(xì)胞模型，利用CRISPR/Cas9介導(dǎo)于該基因互補(bǔ)序列的編輯位點(diǎn)，減少COPA的內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄。經(jīng)放線菌素D或環(huán)己酰亞胺處理后，COPA基因停止其轉(zhuǎn)錄且該基因位點(diǎn)所在的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性發(fā)生變化。在細(xì)胞模型及小鼠中，研究COPAWT及經(jīng)RNA編輯后的COPAI164V功能差異及其在腫瘤發(fā)生過程中的確切機(jī)制。

結(jié)果顯示，RNA腺苷脫氫酶結(jié)合于雙鏈RNA中COPA前信使RNA的第6外顯子與內(nèi)含子的互補(bǔ)序列上，使殘基164位點(diǎn)的纈氨酸被異亮氨酸取代。編輯靶點(diǎn)COPA的減少與HCC的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，更重要的是，它可能涉及到多種癌癥類型。在RNA編輯過程中，促進(jìn)腫瘤COPAWT轉(zhuǎn)換為具有主導(dǎo)負(fù)面效應(yīng)的腫瘤抑制基因COPAI164V。此外，RNA編輯后的COPAI164V可能會發(fā)生蛋白構(gòu)象變化，因此其穩(wěn)定性不及COPAWT。COPAI164V的作用機(jī)制是通過下調(diào)陷窩蛋白-1，從而抑制磷脂酰肌醇激酶相關(guān)的信號通路。

該研究發(fā)現(xiàn)了與HCC發(fā)生相關(guān)的RNA編輯機(jī)制：在癌癥患者中，RNA腺苷脫氫酶的下調(diào)導(dǎo)致促進(jìn)腫瘤發(fā)生的COPAWT增多，同時(shí)使腫瘤抑制因子COPAI164V減少；COPAI164V蛋白的快速降解和磷脂酰激酶肌醇相關(guān)信號通路的過度激活進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

摘譯自SONG Y, AN O, REN X, et al. RNA editing mediates the functional switch of COPA in a novel mechanism of hepatocarcinogenesis[J]. J Hepatol, 2021, 74(1): 135-147.