劉 珺，楊曉明，鄧 略，張向陽(yáng)，賀 青，孫 瑋，劉 延，杜思銘，王 佳，楊翠蓮，李 曦，趙 曼

新型的中樞促醒劑莫達(dá)非尼主要作用是治療發(fā)作性嗜睡癥和自發(fā)性嗜睡癥，以及阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征和倒班工作所致的睡眠紊亂等癥狀，與傳統(tǒng)中樞興奮劑比較，能有效調(diào)節(jié)睡眠、促進(jìn)覺(jué)醒，且不良反應(yīng)較小。目前有研究表明，莫達(dá)非尼還對(duì)許多原因引起的認(rèn)知功能障礙有明顯改善作用[1]，因此莫達(dá)非尼也在適應(yīng)證外被廣泛使用，作為一種認(rèn)知增強(qiáng)劑。因?yàn)槟_(dá)非尼尚沒(méi)有關(guān)于藥物肝臟安全性的證據(jù)，不建議長(zhǎng)期使用，并且由于其屬于精神類藥物，所以在國(guó)內(nèi)外均被嚴(yán)格管制，在絕大多數(shù)的國(guó)家屬于處方藥。在跨時(shí)區(qū)及遠(yuǎn)程長(zhǎng)航飛行時(shí)，飛行員因睡眠剝奪導(dǎo)致過(guò)度疲勞，進(jìn)而警覺(jué)度和認(rèn)知功能明顯下降，飛行操作能力也隨之下降。莫達(dá)非尼對(duì)于飛行員因睡眠剝奪引起的一系列問(wèn)題具有顯著的改善作用，是較為理想的對(duì)抗睡眠剝奪藥物。

1 中樞興奮藥對(duì)抗飛行員睡眠剝奪的應(yīng)用研究

1.1 莫達(dá)非尼、咖啡因和苯丙胺對(duì)抗飛行員睡眠剝奪的應(yīng)用效果比較 飛行員在飛行中過(guò)度疲勞會(huì)導(dǎo)致操作機(jī)敏性和飛行操作能力下降，引發(fā)飛行事故，所以疲勞駕駛是一個(gè)嚴(yán)重的安全隱患。有研究表明，飛行員在睡眠剝奪情況下，短期服用興奮劑類藥物可緩解疲勞，有利于保持一定的警覺(jué)性和飛行操作能力[2]。咖啡因曾被推薦使用作為促醒劑來(lái)解決飛行中的晝夜節(jié)律紊亂所致的疲勞問(wèn)題，咖啡因600 mg可有效改善睡眠剝奪48 h條件下的飛行操作能力和機(jī)敏性，且能維持飛行操作能力長(zhǎng)達(dá)12 h[3]，但咖啡因會(huì)引起利尿和脫水，不利于長(zhǎng)途飛行[4]。與咖啡因相比，中樞興奮藥苯丙胺更適合用于解決飛行員長(zhǎng)航中的疲勞問(wèn)題，該藥中樞興奮作用較強(qiáng)，短期應(yīng)急能顯著改善疲勞狀況[5]。雖然苯丙胺使用效果很好，但因?yàn)榫哂谐砂a性與依賴性，不能長(zhǎng)期服用[4]。而莫達(dá)非尼作為飛行員的抗疲勞中樞興奮藥，效果顯著且無(wú)咖啡因和苯丙胺的使用局限性，與苯丙胺相比，不良反應(yīng)較小[6]。

莫達(dá)非尼是由法國(guó)Lafon實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的新型中樞興奮藥，化學(xué)成分為二苯基甲基亞磺酰基-2乙酰胺，具有喚醒特性但在藥理作用上不同于苯丙胺。20世紀(jì)90年代科學(xué)家們對(duì)新型中樞興奮藥—莫達(dá)非尼進(jìn)行了大量研究，Lagarde和Batéjat[7]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪6 h條件下每天服用莫達(dá)非尼200 mg，連服3 d，飛行員的認(rèn)知能力和工作能力均能達(dá)到睡眠剝奪前的水平。

1.2 莫達(dá)非尼對(duì)抗飛行員睡眠剝奪的優(yōu)勢(shì) 國(guó)外研究人員通過(guò)大量試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼對(duì)人體不良反應(yīng)較少，優(yōu)于苯丙胺，可作為飛行員的抗疲勞用藥。

2000年Caldwell等[8]通過(guò)比較莫達(dá)非尼和安慰劑對(duì)睡眠剝奪飛行員的模擬器飛行操作能力的維持作用，發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，6次飛行操作中，有4次莫達(dá)非尼減弱了睡眠剝奪的不良反應(yīng)，降低了慢波腦電活動(dòng)，并減少了自我報(bào)告的情緒和警覺(jué)性問(wèn)題。最明顯的效果發(fā)生在服藥后的當(dāng)日3:00到11:30之間，此時(shí)間段睡眠剝奪和晝夜節(jié)律紊亂的綜合影響最為嚴(yán)重。莫達(dá)非尼減輕了許多與睡眠不足有關(guān)的飛行操作能力和情緒問(wèn)題，當(dāng)由睡眠剝奪引起的疲勞程度最嚴(yán)重時(shí)，莫達(dá)非尼的改善效果最為明顯。在整個(gè)睡眠剝奪期間，服用莫達(dá)非尼的飛行員飛行操作能力一直維持在基線水平或接近基線水平，而服用安慰劑的飛行員的飛行操作能力卻受到了睡眠不足的影響。莫達(dá)非尼可以明顯地緩解由睡眠剝奪引起的不良作用，與安慰劑比較，最大的差異往往發(fā)生在服藥后的9 h左右（持續(xù)清醒26 h之后）。事實(shí)證明，睡眠剝奪的時(shí)間越長(zhǎng)，莫達(dá)非尼的改善效果越加明顯，這與Lagarde和Batéjat[7]的發(fā)現(xiàn)一致。莫達(dá)非尼的確切作用機(jī)制尚不清楚，莫達(dá)非尼提高中樞警覺(jué)度的特性可能與其可以通過(guò)作用于5-羥色胺受體來(lái)抑制γ-氨酪酸的釋放有關(guān)[9]。莫達(dá)非尼可高度選擇性地作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活可調(diào)節(jié)正常睡眠周期的丘腦下部相關(guān)部位，但對(duì)紋狀體內(nèi)的多巴胺活性影響較小，因此與苯丙胺比較，莫達(dá)非尼的濫用可能性相對(duì)較低[10]，對(duì)睡眠的負(fù)面影響最小，產(chǎn)生的心血管刺激更少。另外莫達(dá)非尼藥物半衰期約為12～15 h[11-12]，比咖啡因的半衰期長(zhǎng)，因此表現(xiàn)出較長(zhǎng)的藥效持續(xù)時(shí)間[13]。Buguet等[14]提出在應(yīng)用中樞興奮藥維持情緒和改善認(rèn)知能力接近睡眠剝奪前水平方面，300 mg莫達(dá)非尼相當(dāng)于15 mg右旋苯丙胺的效果，莫達(dá)非尼可能是傳統(tǒng)興奮劑苯丙胺的更安全替代品。

2001年Caldwell[15]也比較了使用UH-60飛行模擬器飛行員在睡眠剝奪40 h條件下服用右旋苯丙胺、莫達(dá)非尼和安慰劑的效果，發(fā)現(xiàn)右旋苯丙胺和莫達(dá)非尼都能使受試者有效地減輕疲勞，保持良好的情緒、數(shù)學(xué)計(jì)算、邏輯推理和短時(shí)記憶能力，2種中樞興奮劑均能提高睡眠剝奪條件下飛行員的警覺(jué)性和飛行操作能力；但右旋苯丙胺比莫達(dá)非尼更具有成癮性、會(huì)降低睡眠質(zhì)量，且根據(jù)受試者的自我報(bào)告，右旋苯丙胺組藥物的不良反應(yīng)為45%，而莫達(dá)非尼和安慰劑組分別為35%和20%。比較2種中樞興奮劑的效果和不良反應(yīng)，莫達(dá)非尼比右旋苯丙胺更適合用于飛行員對(duì)抗睡眠剝奪，提高飛行操作能力。

1.3 莫達(dá)非尼的用藥劑量及不良反應(yīng) 國(guó)外有關(guān)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)莫達(dá)非尼的用藥劑量進(jìn)行了研究，1998年報(bào)道了100 mg的莫達(dá)非尼足以維持幾個(gè)小時(shí)的警覺(jué)性，但大多數(shù)嗜睡的患者仍需要200 mg/d或更高的劑量[14-15]。Wesensten等[18]發(fā)現(xiàn)200～400 mg劑量的莫達(dá)非尼可以有效防止睡眠剝奪超過(guò)48 h志愿者的飛行操作能力和警覺(jué)性下降。據(jù)Lagarde和Batéjat[7]報(bào)道，與安慰劑比較，200 mg莫達(dá)非尼可阻止受試者打瞌睡并保持更正常（即休息后）的精神狀態(tài)卻沒(méi)有興奮劑引起的焦慮，因此推薦使用的劑量范圍是每天200～400 mg（通常以單劑量給藥），但每天最多600 mg是安全的。Schwartz等[19-20]報(bào)道一些嚴(yán)重嗜睡的個(gè)體可能需要每天600～800 mg的莫達(dá)非尼才能有效控制癥狀。雖然這些劑量明顯高于FDA規(guī)定的劑量，但如果較低劑量耐受性良好但無(wú)效，則逐步謹(jǐn)慎地調(diào)節(jié)至較高劑量即可。

莫達(dá)非尼的藥物不良反應(yīng)很少，連續(xù)服藥數(shù)周之后沒(méi)有出現(xiàn)藥物耐受現(xiàn)象和濫用傾向，但200～800 mg的劑量可能會(huì)出現(xiàn)焦慮、失眠、頭痛、心悸和血壓以及脈搏增快等癥狀，累積劑量過(guò)大，也會(huì)引起惡心和眩暈等[21]。

2 莫達(dá)非尼能有效降低睡眠剝奪條件下飛行員的疲勞程度和提高中樞警覺(jué)度

當(dāng)飛行員缺乏足夠的睡眠時(shí)，會(huì)引起不同程度的疲勞。在航空領(lǐng)域，疲勞被定義為“由于睡眠不足或長(zhǎng)時(shí)間的清醒、晝夜節(jié)律紊亂或高工作負(fù)荷而導(dǎo)致心理或身體機(jī)能下降的生理狀態(tài)，這會(huì)降低飛行人員的警覺(jué)性和安全操作飛機(jī)的能力”[22]。Morris等[23]通過(guò)對(duì)比模擬飛行中飛行員睡眠剝奪前后眼動(dòng)電圖和嗜睡度等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)隨著睡眠剝奪時(shí)間的延長(zhǎng)，飛行員的疲勞程度增加。服用中樞興奮劑可以緩解疲勞，避免疲勞帶來(lái)的不良后果，保障飛行安全。

飛行員用藥需本著不損害機(jī)體正常功能的情況下保持其正常的作業(yè)能力的原則，目前咖啡因、莫達(dá)菲尼和苯丙胺都具有對(duì)抗睡眠剝奪，降低疲勞的效用，但咖啡因和苯丙胺只限有限使用。對(duì)那些咖啡因和苯丙胺被限制使用的人來(lái)說(shuō)，莫達(dá)非尼對(duì)維持飛行操作環(huán)境中的警覺(jué)性可能是一個(gè)較好的選擇。

很多國(guó)外研究人員在模擬飛行和實(shí)際長(zhǎng)途飛行中評(píng)估了莫達(dá)非尼的抗疲勞作用。Caldwell[15]通過(guò)模擬飛行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼能使睡眠剝奪受試者的警覺(jué)度恢復(fù)到正常水平的55%。Gore等[24]完成了對(duì)29名飛行員111架次飛行的調(diào)查，平均飛行持續(xù)時(shí)間7.6 h。起飛后平均2.8 h，35%的架次的飛行員服用了中樞興奮劑，其中服用莫達(dá)非尼的飛行員占23.19%，平均服用總劑量為200 mg，發(fā)現(xiàn)服用莫達(dá)非尼可以使飛行員飛行中和飛行后的疲勞程度降低，并且提出在實(shí)際飛行任務(wù)中，莫達(dá)非尼的服用時(shí)間可以更早，服用劑量更低，也適用于更短航程；另外目前主要基于飛行持續(xù)時(shí)間來(lái)授權(quán)使用莫達(dá)非尼等興奮劑的政策還應(yīng)考慮催眠藥物的使用和晝夜節(jié)律紊亂等因素。

3 莫達(dá)非尼作為認(rèn)知增強(qiáng)劑顯著改善睡眠剝奪條件下飛行員的認(rèn)知功能

Lagarde和Batéjat[7]采用了以下具體方法研究了莫達(dá)非尼對(duì)睡眠剝奪受試者認(rèn)知功能的影響：①將受試者27 h睡眠剝奪條件下與服用200 mg莫達(dá)非尼后的顏色對(duì)比敏感度進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)2組的敏感度閾值平均值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但更進(jìn)一步的分析表明，莫達(dá)非尼主要在低色頻上起作用，這也證明了在應(yīng)對(duì)視覺(jué)信息處理能力下降方面莫達(dá)非尼有著重要作用。因此，莫達(dá)非尼不但不會(huì)損害顏色對(duì)比敏感度，還有利于其睡眠剝奪情況下的恢復(fù)。②還通過(guò)實(shí)驗(yàn)評(píng)估和對(duì)比了8名睡眠剝奪60 h的受試者服用莫達(dá)非尼和安慰劑在認(rèn)知水平方面的差別，為了使測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)化，在實(shí)驗(yàn)中使用了由北約航空航天研究與發(fā)展咨詢小組第12工作組創(chuàng)建的環(huán)境應(yīng)激測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)。該系統(tǒng)測(cè)試了以下認(rèn)知能力：信號(hào)檢測(cè)、信息編碼、瞬時(shí)或工作記憶、長(zhǎng)時(shí)記憶、語(yǔ)言推理、連續(xù)操作控制以及雙重任務(wù)中的注意力分配等。實(shí)驗(yàn)中選擇了以下7個(gè)測(cè)試：復(fù)雜反應(yīng)時(shí)任務(wù)，數(shù)學(xué)運(yùn)算任務(wù)，基于Sternberg記憶搜索范例的記憶搜索任務(wù)，空間信息加工任務(wù)，動(dòng)態(tài)追蹤任務(wù)，語(yǔ)法推理和雙重任務(wù)（追蹤和記憶追蹤）。選擇這些測(cè)試是由于從理論上來(lái)講其與人的作業(yè)能力有關(guān)，具有良好的可靠性、有效性和敏感性，持續(xù)時(shí)間短且易于在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行操作。在實(shí)驗(yàn)初期，莫達(dá)非尼組和安慰劑組的任務(wù)得分相似，但隨著睡眠剝奪時(shí)間的延長(zhǎng)，尤其是在第2天，任務(wù)得分開(kāi)始出現(xiàn)差異，除了一些反應(yīng)時(shí)任務(wù)和數(shù)學(xué)運(yùn)算任務(wù)，安慰劑和莫達(dá)非尼2組的任務(wù)評(píng)分之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。

Müller等[25]比較了莫達(dá)非尼200 mg與安慰劑對(duì)數(shù)字工作記憶任務(wù)的影響，發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼減少了數(shù)字工作記憶任務(wù)中的錯(cuò)誤，特別是在復(fù)雜的情況下（例如將所有4位數(shù)字重新排序：1-2-3-4變?yōu)?-1-4-2）；進(jìn)一步的分析表明，基線時(shí)表現(xiàn)最差的受試者服用莫達(dá)非尼后數(shù)字工作記憶任務(wù)能力提高最快。

2012年，Estrada等[26]也報(bào)道了莫達(dá)非尼對(duì)飛行員各項(xiàng)認(rèn)知功能指標(biāo)的影響。在2次40 h的持續(xù)睡眠剝奪期間，18名直升機(jī)駕駛員（17名男性，1名女性，平均年齡29.5歲）分別完成了15架次飛行，在此期間，他們每間隔4 h口服莫達(dá)非（100 mg），右旋苯丙胺（5 mg）或安慰劑，共3次。對(duì)受試者進(jìn)行了一系列計(jì)算機(jī)測(cè)試，包括10 min的心理運(yùn)動(dòng)警覺(jué)任務(wù)評(píng)分（PVT）和劍橋自動(dòng)化成套神經(jīng)心理測(cè)試等。PVT測(cè)試得出用藥中的反應(yīng)時(shí)大于用藥后（P=0.022），并且用藥恢復(fù)期的反應(yīng)時(shí)大于用藥后（P=0.013）。劍橋自動(dòng)化成套神經(jīng)心理測(cè)試是采用觸摸屏技術(shù)的不依賴語(yǔ)言的快速認(rèn)知能力測(cè)試，包含快速視覺(jué)信息處理（RVP）和空間工作記憶等。RVP命中概率測(cè)試的結(jié)果表明，與安慰劑比較，2種興奮劑都能提高對(duì)刺激的感知能力；反應(yīng)時(shí)和空間工作記憶錯(cuò)誤率在服用興奮劑前后的測(cè)試結(jié)果也顯著不同。劍橋自動(dòng)化成套神經(jīng)心理測(cè)試總體結(jié)果顯示莫達(dá)非尼可改善睡眠剝奪條件下飛行員的心理運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力，尤其是在晝夜節(jié)律低下時(shí)。

綜上所述，通過(guò)飛行員服用莫達(dá)非尼、咖啡因和苯丙胺對(duì)抗睡眠剝奪的應(yīng)用效果比較，發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼具有不良反應(yīng)作用小、安全有效等優(yōu)勢(shì)，可作為咖啡因和苯丙胺的替代藥物來(lái)對(duì)抗飛行員睡眠剝奪引起的一系列不良反應(yīng)：莫達(dá)非尼能有效降低睡眠剝奪條件下飛行員的疲勞程度、提高飛行員中樞警覺(jué)度，且莫達(dá)非尼作為認(rèn)知增強(qiáng)劑能顯著改善睡眠剝奪條件下飛行員的認(rèn)知功能[27]。以上結(jié)論為克服飛行員睡眠剝奪帶來(lái)的安全隱患提供有效藥物干預(yù)措施提供了依據(jù)，為飛行員長(zhǎng)航時(shí)及跨時(shí)區(qū)飛行提供了保障。但莫達(dá)非尼也有一些藥物不良反應(yīng)如眩暈和惡心等，另外在服用莫達(dá)非尼后有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)口干、興奮和皮疹等現(xiàn)象，但對(duì)飛行整體影響不大[28]。莫達(dá)非尼是解決正常人睡眠不足的有希望的對(duì)策，但在將其用于飛行員之前，需要進(jìn)行其他旨在減少不良反應(yīng)的研究。迄今為止，國(guó)內(nèi)外對(duì)于莫達(dá)非尼的抗疲勞效果研究多在模擬飛行中進(jìn)行，尚未在實(shí)際飛行中得到充分驗(yàn)證，因此，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究以評(píng)估其對(duì)抗睡眠剝奪的效果，以提高睡眠剝奪飛行員的認(rèn)知能力，防止睡眠不足導(dǎo)致的飛行操作能力下降。