朱紀燁,楊澤芳,張 紅

(1.湖南中醫(yī)藥大學 研究生院,湖南 長沙410007;2.新晃縣中醫(yī)院,湖南 懷化419200;3.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤科,湖南 長沙410007)

據(jù)GLOBOCAN(國際癌癥研究所)2018年的證據(jù)表 明,2018年中國新發(fā)癌癥4 285 033例,有2 865 174例癌癥患者死亡,其中肺癌發(fā)病數(shù)為77.4萬,死亡數(shù)為69.1萬,發(fā)病率與病死率在所有癌癥中分別為18.1%與24.1%,高居全國所有癌癥的首位[1]。惡性胸腔積液(MPE)是晚期肺癌最常見的并發(fā)癥之一,嚴重影響患者的呼吸功能與生活質量,并可誘發(fā)呼吸、循環(huán)衰竭,對患者的預后十分不利[2]。胸腔閉式引流以及化療是當前治療晚期肺癌合并MPE的主要方法,但其效果常常十分有限且容易復發(fā)。貝伐單抗是一種重組人源化VEGF單克隆抗體的靶向藥物,通過與內源性VEGF競爭性結合VEGF受體,能改善腫瘤血管結構功能,恢復血管結構通透性,減少腫瘤組織間滲透壓,從而減少胸腔積液的形成[3]。目前已有研究表明其能延長肺癌晚期患者的生存期。筆者在臨床腫瘤工作實踐中發(fā)現(xiàn)葶藶大棗瀉肺湯加味對肺癌伴惡性胸腔積液患者頗有療效,故將葶藶大棗瀉肺湯加味聯(lián)合貝伐單抗胸腔注射治療肺癌合并惡性胸腔積液的臨床研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選擇2019年12月-2020年12月在湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院患者60例,按照隨機數(shù)表法分為觀察組與對照組,每組30例。對照組:男17例,女13例;年齡49~73歲,平均年齡(58.12±5.78)歲;B超下胸腔積液深度6~10cm,平均(7.33±2.17)cm;KPS評分60~80分,平均評分(69.56±7.42)分;鱗癌16例,腺癌12例,鱗腺癌2例;低分化15例,中分化12例,高分化3例。治療組:男18例,女12例;年齡50~72歲,平均年齡(58.37±4.93)歲;B超下胸腔積液深度6~10cm,平均(7.24±2.49)cm;KPS評分60~80分,平均(67.22±6.38)分;鱗癌13例,腺癌16例,鱗腺癌1例;低分化10例,中分化12例,高分化8例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

參照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[4]診斷標準,經(jīng)病理細胞學或組織學確診為肺癌,同時經(jīng)影像學檢查明確存在可測量MPE。

1.3 納入標準

①經(jīng)病理檢查,明確診斷為晚期肺癌;②經(jīng)影像學檢查明確存在可測量MPE;③年齡49~73歲;KPS評分≥60分;④每例觀察對象皆知悉此項研究詳情,且皆于《知情同意書》上簽字,同時得到醫(yī)院倫理委員會準可;⑤心功能、肝腎功能、骨髓功能基本正常。

1.4 排除標準

①大型外科手術或嚴重外科疾病;②伴有先天性心臟病、心腦血管疾病、腎病、肝病或血液型疾病;③出血性病史;④對本實驗藥物過敏或無法耐受中藥湯劑治療者者;⑤有精神障礙或依從性較差;⑥存在其他部位惡性腫瘤者;⑦存在化療禁忌證者;⑧預期生存期<3個月者。

1.5 脫落/剔除標準

①觀察期間出現(xiàn)不能耐受的不良反應;②依從性差,不能遵照醫(yī)囑完成治療;③因個人原因,要求終止治療的患者;或因其他原因影響觀察相關療效。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 西醫(yī)常規(guī)治療:密切觀察患者病情變化情況,給予利尿、止吐等常規(guī)對癥治療措施,經(jīng)B超定位后給予胸腔閉式引流排出積液(引流量≤1 000 m L/d),胸腔內灌注貝伐單抗50mg/m2+10 m L生理鹽水,治療前取地塞米松10mg+利多卡因200mg胸腔內注射,以止痛、抑制炎癥反應及減輕過敏反應。治療2周為1療程。治療期間對病人病情變化展開嚴密監(jiān)測。

1.6.2 觀察組 除了上述胸腔閉式引流及貝伐單抗藥物胸腔灌注治療,還增加口服葶藶大棗瀉肺湯加味治療,具體處方為:葶藶子30g,大棗10g,澤瀉10g,豬苓、白術、車前子(包煎)各15g,桂枝10g,黃芪、茯苓各30g,生甘草6g;若伴氣陰虛者加太子參15 g,陰虛燥熱者加黃柏10 g、黃芩10g,咳嗽氣逆者加桔梗6g、枳殼6g,便秘者加瓜蔞子30g。上述藥材每劑加水1 L,共煎取藥汁400 m L,1劑/d,早晚各200 m L溫服,共不間斷服用8周。

1.7 觀察指標

治療后,對兩組臨床療效展開評估,并觀察比較兩組患者治療前后的近期客觀療效指標、生活質量評分、不良反應(消化道反應,如惡心嘔吐、腹瀉等)、骨髓抑制、黏膜出血、胸腔置管口處延遲愈合)及中醫(yī)證候積分的變化情況?；颊呙?周進行1次超聲檢查,測量胸腔積液量,用來評估近期臨床客觀療效。

1.8 近期療效指標

在評估近期客觀療效上以WHO“實體瘤”相關標準結合胸水情況進行評價,具體為:①CR(完全緩解):胸腔積液完全消失,且維持時間≥4周;②PR(部分緩解):胸腔積液減少>50%,且維持時間≥4周;③SD(穩(wěn)定):胸腔積液減少幅度未及50%,維持時間≥4周;④PD(進展):胸水無減少或增加為進展。局部控制率為“CR”“PR”“SD”3者例數(shù)總和在總例數(shù)中的占比。

生活質量評價:評價所應用的量表為全球通用KPS量表。KPS評分療效評定:①升高:對比未治療時與治療后,KPS評分上升≥10分;②穩(wěn)定:相比未治療時,治療后KPS評分上升或降低未及10分;③下降:相比未治療時,治療后KPS評分降低達10分及以上水平。

不良反應:觀察兩組患者發(fā)生消化道反應(如惡心嘔吐、腹瀉等)、骨髓抑制、黏膜出血、胸腔置管口處延遲愈合等不良反應的例數(shù)。

中醫(yī)證候積分:參考2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》[5],對主要癥狀(胸悶、胸痛、咳嗽、咯痰、喘促氣短)進行半定量評分,按癥狀有無以及輕、中、重度分4級,分別記以0、2、4、6分,具體實施方法如下:分別計算未治療時、治療后的癥狀總積分,積分比=[(未治療時評分-治療后評分)/未治療時評分]×100%,療效評定:①顯效:70%≤積分比<100%;②有效:積分比已達30%及以上水平,但未及70%;③無效:積分比<30%。

1.9 統(tǒng)計學分析

所選用的統(tǒng)計工具為SPSS 21.0,計數(shù)數(shù)據(jù)的描述形式為“%”,采用χ2檢驗;計量數(shù)據(jù)的描述形式為(±s),若滿足正態(tài)性和方差齊性,組內比較采用配對t檢驗,組間比較采用成組t檢驗,不滿足則使用秩和檢驗。

2 結果

治療期間,60例患者依從性良好,未出現(xiàn)中斷用藥或脫離隨訪,未出現(xiàn)剔除及脫落病例。

2.1 近期客觀療效

治療后,觀察組近期客觀療效與對照組相比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組肺癌合并惡性胸腔積液患者近期客觀療效比較 [n]

2.2 生活質量評分

治療后兩組生活質量評分較治療前均有明顯升高,差異具有統(tǒng)計學意(t=2.667,P=0.034<0.05);治療后兩組間比較,觀察組生活質量改善優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(Z=1.867,P=0.046<0.05)。見表2。

表2 兩組肺癌合并惡性胸腔積液患者治療前后PS評分比較 (±s,分)

表2 兩組肺癌合并惡性胸腔積液患者治療前后PS評分比較 (±s,分)

注:同組間與治療前比較,※P<0.05;與治療后對照組比較,▲P<0.05。

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2.3 不良反應情況

治療后,不良反應發(fā)生率觀察組低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組肺癌合并惡性胸腔積液不良反應發(fā)生率比較(n)

2.4 中醫(yī)證候積分

治療后,兩組中醫(yī)證候積分較治療前均有明顯降低,差異具有統(tǒng)計學意義(t=-2.539,P=0.021<0.05);治療后兩組間比較,觀察組中醫(yī)癥候積分下降優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(Z=2.105,P=0.038<0.05)。見表4。

表4 兩組肺癌合并惡性胸腔積液患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (±s,分)

表4 兩組肺癌合并惡性胸腔積液患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (±s,分)

注:同組間與治療前比較,※P<0.05;與治療后對照組比較,▲P<0.05。

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3 討論

葶藶大棗瀉肺湯出自東漢名醫(yī)張仲景的《金匱要略》,方中以既可瀉肺降氣又可利水消腫的葶藶子為君藥,重用葶藶子達30 g;以可益氣固表、利水消腫的生黃芪為臣藥,配合茯苓、白術健脾利濕,三臣藥相合用,有固表益氣、健脾利濕之功效;以可通陽逐水的澤瀉,利水滲濕的豬苓、車前子,可溫陽化飲的桂枝及可補氣養(yǎng)血的大棗為佐藥,溫陽、補氣相合,可助君臣兩者達利水消腫之效;最后以炙甘草調和諸藥。全方以通利肺氣為主要治則,肺氣通利則痰水俱下,則喘可平,腫可退;但又恐其性猛力峻,故佐以大棗之甘溫安中而緩和藥力,使驅邪而不傷正。

現(xiàn)代藥理學研究證實,葶藶大棗瀉肺湯具有化痰、利尿、鎮(zhèn)靜、強心及抗腫瘤等現(xiàn)代藥理學作用,對肺癌及MPE附帶的各種癥狀具有良好的效果[2]。有研究表明,葶藶大棗瀉肺湯可減少惡性胸水的發(fā)生,抑制肺癌小鼠壁層胸膜水通道蛋白1的水平及其mRNA的表達[6],并可降低肺損傷患者細胞炎性因子水平[7],提高患者的生活質量[8]。吳鉅凌等[9]研究發(fā)現(xiàn),通過將中藥龍葵葶藶湯應用于肺癌惡性胸腔積液,結果顯示,龍葵葶藶湯可顯著的改善患者CD3+、CD4+、CD8+等水平,并可改善患者的臨床治療效果。而李秋薦等[2]的研究中,根據(jù)晚期肺癌合并MPE的臨床特點,將葶藶大棗瀉肺湯合苓桂術甘湯應用于治療中,結果顯示:葶藶大棗瀉肺湯合苓桂術甘湯可明確改善晚期肺癌合并MPE患者的免疫系統(tǒng)功能狀態(tài),并可在一定程度上改善患者的臨床表現(xiàn)與生存質量,恢復其部分肺功能,結果與吳鉅凌等所得結果相符。藥理研究表明,葶藶子有止咳平喘,消腫利尿,強心之效[10],在細胞試驗中可抑制癌細胞株的生長[11];茯苓有利水滲濕、健脾之功效;而豬苓利水作用較茯苓更強。現(xiàn)代研究表明,茯苓、豬苓利尿作用明確,同時其成分中的多種多糖類物質有抗腫瘤、提高機體免疫力、抗炎等作用[12-13]。

本研究主要探討葶藶大棗瀉肺湯加味加味配合貝伐單抗治療肺癌惡性胸腔積液的臨床療效。結果顯示:兩組治療前PS評分、中醫(yī)證候積分相比較無統(tǒng)計學意義,治療后觀察組生活質量評分高于對照組(P<0.05),中醫(yī)證候積分低于對照組(P<0.05),提示差異有統(tǒng)計學意義;且治療后觀察組局部控制率高于對照組(P<0.05),不良反應發(fā)生率低于對照組(P<0.05),提示差異有統(tǒng)計學意義。

綜上,本研究初步表明,對肺癌合并惡性胸腔積液患者,葶藶大棗瀉肺湯加味聯(lián)合貝伐單抗療法,能使此類病人臨床表現(xiàn)得到改善,同時可促進其生存質量提升,減少諸多并發(fā)癥的發(fā)生。