張賀鵬，李躍峰，韓莎莎，張?zhí)m，郭彥芳

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是最常見的原發(fā)性視網(wǎng)膜血管疾患，其中80.00% 為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）[1]，而黃斑水腫（macular edema，ME）是造成患者視力下降的最主要原因[2]，近年來研究[3]發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是導(dǎo)致ME 的重要因子，抗VEGF 藥物可以有效減輕ME，改善視功能，在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛。但部分患者治療效果不理想，因此VEGF并不是引起B(yǎng)RVO患者視力下降的唯一因素[4]。有研究[5]表明，銀杏葉提取物具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)和血液流變狀態(tài)、抑制血栓形成的作用，將其用于治療非缺血型BRVO繼發(fā)ME的患者，可能會加強(qiáng)抗VEGF藥物的治療效果。目前，國內(nèi)鮮有應(yīng)用銀杏葉滴丸聯(lián)合康柏西普注射液治療非缺血型BRVO繼發(fā)ME的報(bào)道，本研究旨在探索銀杏葉滴丸聯(lián)合康柏西普注射液治療的有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年2月—2020年2月河北省衡水市人民醫(yī)院眼科確診的非缺血型BRVO繼發(fā)ME患者80例（80 只眼）。隨機(jī)分為對照組和聯(lián)合組，每組各40 例（40只眼）。對照組男18例（18只眼），女22例（22只眼），平均年齡（54.32±10.56）歲，平均病程（20.34±3.52）d。聯(lián)合組男21例（21只眼），女19例（19只眼），平均年齡（56.43±12.32）歲，平均病程（21.67±3.45）d。2組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)衡水市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審查號：2018-3-002）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 非缺血型BRVO診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）視力不同程度下降或眼前遮擋，單眼發(fā)??；（2）眼底1個象限視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張，沿病變靜脈區(qū)有視網(wǎng)膜出血有視網(wǎng)膜出血、滲出及水腫等，可伴有視乳頭水腫充血、邊緣模糊；（3）熒光素眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA）檢查可見靜脈充盈時間延遲，病變區(qū)熒光滲漏，毛細(xì)血管迂曲擴(kuò)張，出血遮蔽，可出現(xiàn)少量或無毛細(xì)血管無灌注區(qū)。

ME 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：中心視力緩慢減退，可有相對或絕對中心暗點(diǎn)。視網(wǎng)膜水腫呈不同程度反光增強(qiáng)或綢緞樣反光；光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）表現(xiàn)為中心凹處視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮明顯增厚，甚至呈山峰狀，視網(wǎng)膜外叢狀層內(nèi)一個至多個囊腔，囊腔間有分隔，囊腔內(nèi)為液性低反射信號。

瘀血阻絡(luò)證診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：眼局部表現(xiàn)為視力減退，視物變形，反復(fù)發(fā)作，眼底表現(xiàn)為出血、水腫、滲出；全身癥狀表現(xiàn)為眩暈頭重，胸腹悶脹。舌暗紅，苔膩滑，脈弦澀。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）＞250 μm；（3）首次發(fā)病，未行任何治療；（4）FFA 檢查提示無視網(wǎng)膜無灌注區(qū)者；（5）簽署知情同意書，并配合檢查和治療。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）曾行玻璃體內(nèi)注射、激光光凝及玻璃體切除術(shù)等治療者；（2）其他因素導(dǎo)致的ME；（3）患有可能影響視力及影響OCT 檢查結(jié)果的其他眼部疾病者；（4）檢查和治療中途退出者。

1.3 治療方法

2 組玻璃體腔注射術(shù)由同一醫(yī)師完成，均觀察6個月。

對照組：玻璃體腔注射康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字S20130012）0.05 mL。術(shù)前3 d 予左氧氟沙星滴眼液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20203092）點(diǎn)患眼，每日6 次。手術(shù)具體操作：表面麻醉后，0.5%聚維酮碘原液消毒結(jié)膜囊90 s，大量生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，在距角膜緣4 mm 處垂直鞏膜向眼球中心方向進(jìn)針，緩慢推注康柏西普注射液0.05 mL，術(shù)畢，用妥布霉素地塞米松眼膏(齊魯制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20020496）涂結(jié)膜囊，包扎術(shù)眼。術(shù)后1 d開始，予妥布霉素地塞米松滴眼液（齊魯制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20020497）點(diǎn)術(shù)眼，每日5次，每次1滴，連續(xù)5 d。

聯(lián)合組：手術(shù)過程同對照組。術(shù)后1 d 開始，在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服銀杏葉滴丸（0.315 g/袋，萬邦德制藥集團(tuán)股份有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字Z20040071），每次1袋，每日3次。

玻璃體腔注射康柏西普注射液采用“1+按需治療（prorenata，PRN）”治療方案。再次注射的指征[9]為，與前次隨訪結(jié)果比較，符合下列任意1項(xiàng)需再注射：（1）OCT 顯示CMT 增加＞100 μm；（2）黃斑有新的出血；（3）OCT顯示上次注射后持續(xù)不退的黃斑積液；（4）OCT檢查發(fā)現(xiàn)任何變化提示復(fù)發(fā)的黃斑積液。

1.4 觀察指標(biāo)及檢查方法

1.4.1 無灌注區(qū) 于治療前采用共焦激光掃描眼底血管造影儀（德國海德堡公司，型號：Spectralis HRA）行FFA 檢查。具體操作：充分散瞳，首先攝取紅外眼底圖像，5 s內(nèi)于肘前靜脈快速注射20%熒光素鈉注射液（廣西梧州制藥股份有限公司，批號：H45021477）原液3 mL，同時啟動計(jì)時器，攝取并保存患眼各期FFA圖像。

1.4.2 視力 分別于治療前和治療后1、6個月采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測患者的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），經(jīng)LogMAR 轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4.3 CMT 分別于治療前和治療后1、6 個月采用德國海德堡公司OCT對患眼黃斑區(qū)進(jìn)行掃描，測量CMT并記錄數(shù)據(jù)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

（1）顯效：治療后視力≥2行，ME較前減輕≥70.00%；（2）有效：治療后視力≥1行，50.00%≤ME較前減輕＜70.00%；（3）無效：患者視力無提高甚至下降，ME較前減輕＜50.00%?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后BCVA比較

與治療前比較，對照組治療后1、6個月均改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1個月=5.933，t6個月=7.641，均P=0.000）；聯(lián)合組治療后1、6 個月均改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1個月=9.895，t6個月=10.704，均P=0.000）。2 組治療后1、6 個月比較，聯(lián)合組均較對照組改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1個月=2.214，P=0.030；t6個月=3.268，P=0.002）（表1）。

2.2 2組治療后CMT的比較

與治療前比較，對照組治療后1、6個月均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1個月=16.666，t6個月=16.600，均P=0.000）；聯(lián)合組治療后1、6個月均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1個月=13.057，t6個月=13.644，均P=0.000）。2 組治療后1、6 個月比較，聯(lián)合組均較對照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1個月=2.732，P=0.008；t6個月=4.827，P=0.000）（表1）。

表1 2組治療前后BCVA和CMT比較（，n=40）

表1 2組治療前后BCVA和CMT比較（，n=40）

注：*與治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05；BCVA 最佳矯正視力；CMT 黃斑中心凹厚度

2.3 2組注射次數(shù)比較

治療6個月后，對照組平均注射次數(shù)（2.40±1.08）次，多于聯(lián)合組（1.53±0.51）次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.636，P=0.000）。

2.4 2組臨床療效比較

對照組總有效率（80.00%）低于聯(lián)合組（97.50%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義χ2=6.602，P=0.037）（表2）。

表2 2組患者治療有效率比較[例（%），n=40]

2.5 2組不良反應(yīng)比較

觀察期內(nèi)，2組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

BRVO導(dǎo)致的ME是在視網(wǎng)膜靜脈血栓出現(xiàn)后，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，破壞血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障，機(jī)體進(jìn)而產(chǎn)生的一種非特異病理反應(yīng)，其可以造成視功能不可逆損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[10]。因此，及時有效的干預(yù)治療顯的尤為重要。

隨著治療手段的不斷進(jìn)步，BRVO繼發(fā)ME的治療從視網(wǎng)膜激光治療逐步發(fā)展到玻璃體腔藥物治療，目前抗VEGF已經(jīng)成為治療BRVO合并ME的一線方案[11]，其治療效果在臨床中已被證實(shí)[12-13]。但仍有頑固性ME單獨(dú)抗VEGF治療效果不佳，有研究[14]指出聯(lián)合中藥治療不僅可以改善黃斑功能及提高視力，并且可以減少反復(fù)玻璃體腔注射而引發(fā)的并發(fā)癥，已成為治療BRVO 的新趨勢。本研究結(jié)果表明，2組患者在治療后ME都有減輕、視力均有提高，但聯(lián)合治療組比單純康柏西普注射液治療組的療效更顯著（P＜0.05）。

銀杏葉滴丸富含多種天然生物活性物質(zhì)，其主要成分銀杏葉總黃酮苷和銀杏萜內(nèi)酯，二者具有協(xié)同增效的作用。制劑中的活性物質(zhì)與水溶性基質(zhì)形成固體分散，當(dāng)基質(zhì)在體內(nèi)溶解時，活性物質(zhì)以細(xì)微晶?；蚍肿有问结尫?，直接經(jīng)黏膜吸收，迅速進(jìn)入血液循環(huán)，使藥物的溶出速度和吸收效果明顯改善，有效血藥濃度維持時間長，因此，銀杏葉滴丸比同類口服固體制劑具有更高的生物利用度，收效更快，療效更好[15]。有研究[16]證實(shí)，銀杏葉提取物具有良好的血—眼屏障通過性，可以到達(dá)視網(wǎng)膜發(fā)揮藥理作用，更有研究表明，銀杏葉提取物可以維持線粒體代謝，保持線粒體結(jié)構(gòu)完整，進(jìn)而穩(wěn)定產(chǎn)生細(xì)胞所必需的三磷酸腺苷（5'-adenylate triphosphate，ATP）[17]，所以銀杏葉提取物可以在線粒體水平對視網(wǎng)膜細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)視功能[16]。銀杏葉中總黃酮苷具有較強(qiáng)的抗氧化、抗自由基、升高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性及降低脂質(zhì)過氧化物（lipid peroxide，LPO）含量的作用[18]，而銀杏萜內(nèi)酯則是一種高效的血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）拮抗劑，其藥理作用為抗血小板聚集和抗血栓形成[19]，這些藥理特性使銀杏葉具有活血化瘀的功能，增加血流量，降低血液粘度，改善微循環(huán)作用，有利于疏通小血管內(nèi)的血液瘀滯，促進(jìn)視網(wǎng)膜出血及水腫吸收，同時還能降低毛細(xì)血管通透性，使內(nèi)屏障功能得到修復(fù)，減少出血和水腫的發(fā)生。另外，尚有研究[20]表明，銀杏葉提取物對大鼠VEGF 表達(dá)有抑制作用，提示其可能會降低視網(wǎng)膜出現(xiàn)新生血管的幾率。有學(xué)者[16,21-22]在臨床中應(yīng)用銀杏葉提取物對視網(wǎng)膜靜脈阻塞進(jìn)行治療取得了良好的療效?；谏鲜隼碚摷芭R床實(shí)踐，為探索有效的聯(lián)合治療方法，本研究采用銀杏葉滴丸聯(lián)合康柏西普注射液治療非缺血型BRVO伴發(fā)ME，在治療后1個月時，聯(lián)合組BCVA和CMT均優(yōu)于對照組（P＜0.05），并且觀察期內(nèi)注射次數(shù)與對照組相比明顯減少（P＜0.05），可見銀杏葉滴丸可增加抗VEGF藥物療效。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為BRVO 屬于“絡(luò)損暴盲”“血證”范疇[23]。唐由之[24]認(rèn)為，它的基本病機(jī)為氣虛血瘀，唐老認(rèn)為視網(wǎng)膜靜脈阻塞多發(fā)生于老年人，是因?yàn)榛颊叽藭r開始出現(xiàn)氣虛、陽虛等臟器衰竭癥候，脾主運(yùn)化，為氣血生化之源，氣為血帥，脾氣虛則氣血津液運(yùn)化無力，血行不暢；腎氣虛則主水及藏精功能失職，氣化無權(quán)、水濕泛濫，導(dǎo)致水液或痰濕潴留；腎陽虛則真陽不足，畏寒肢冷，溫化行血無力。氣虛不足以推血，則血必有瘀，氣血失調(diào)，脈道瘀阻，致使血不循經(jīng)流注而溢于絡(luò)外，形成廣泛性出血。莊曾淵[23]認(rèn)為，本病多由情志內(nèi)傷、勞逸失度、飲食過厚膩引起，使肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀，或肝陽上亢，氣血上逆，或脾氣虛弱，痰飲內(nèi)停，淤血內(nèi)阻。銀杏葉具有舒經(jīng)通絡(luò)、除濕通脈、活血化瘀的中醫(yī)功效[25-26]，這使本研究采用的聯(lián)合治療思路不但有了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的支撐，而且與上述傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所強(qiáng)調(diào)的整體觀及辯證論治不謀而和，并且也在謝立科[27]論“隨絡(luò)之性”治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞中找到了理論支持，為臨床工作提供了思路和方案。

綜上所述，銀杏葉滴丸聯(lián)合康柏西普注射液治療非缺血型BRVO 繼發(fā)ME 與單純康柏西普注射液治療相比，療效更加顯著、持久，并能減少玻璃體腔注射次數(shù)，不但減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也降低了玻璃體腔注射導(dǎo)致感染的風(fēng)險(xiǎn)，值得在臨床上推廣和應(yīng)用。但BRVO 病因比較復(fù)雜，在治療隨訪過程中，包括視網(wǎng)膜出血、ME 等眼底情況，患者間存在很大的個體差異，治療不能千篇一律，應(yīng)提倡個體化治療。本研究觀察時間尚短，至于更遠(yuǎn)期療效還有待于進(jìn)一步的臨床觀察。