沈安樂，張華林，張文靜（1.上海長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心藥劑科，上海 200127；3.陸軍第八十一集團軍醫(yī)院藥學(xué)部，河北 張家口 075000）

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種常染色體顯性遺傳的罕見疾病，幾乎累及所有器官，其中以皮膚、腦、腎臟和肺等器官為主，在新生兒中的發(fā)病率為1/10 000～ 1/6000[1]，腎臟病變、癲癇及新生兒心臟橫紋肌瘤是TSC患者的常見死因[2]。盡管雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑西羅莫司和依維莫司已被國外專家公認(rèn)為治療TSC的有效藥物[1，3-4]，但依維莫司在國內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療TSC的適應(yīng)證只有巨細胞星形細胞瘤和腎血管平滑肌脂肪瘤，而西羅莫司在國內(nèi)尚未獲批有關(guān)TSC的適應(yīng)證，治療經(jīng)驗有限。本文通過報道1例TSC的診療，重點關(guān)注其臨床表現(xiàn)和西羅莫司的個體化治療，為今后的臨床用藥提供參考。

1 病例介紹

患者，女，35歲，體質(zhì)量52 kg，2020年12月2日，因“發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)皮損30余年，胸悶、氣促10余天”入院。患者既往無高血壓和糖尿病史，無傷寒、結(jié)核和肝炎等傳染病史，無吸煙、飲酒史，無藥物、食物過敏史，否認(rèn)家族性遺傳及傳染病史。2歲時無明顯誘因下出現(xiàn)眉間丘疹；4歲時于發(fā)熱后出現(xiàn)雙側(cè)顏面部對稱性分布紅色丘疹，發(fā)熱時伴有肢體抽搐表現(xiàn)，診斷為癲癇；25歲雙側(cè)足趾逐漸長出數(shù)個直徑0.5～3 cm的丘疹，沿甲周分布；上述皮損隨年齡呈緩慢增大趨勢，無瘙癢、疼痛、出血、脫屑伴隨癥狀。2012年曾行甲周皮損切除術(shù)，1年后丘疹再次復(fù)發(fā)。入院前10日無明顯誘因下患者出現(xiàn)胸悶、氣促表現(xiàn)，靜息狀態(tài)亦有表現(xiàn)，稍事活動癥狀加重，活動耐力明顯下降，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咳血、胸痛等伴隨癥狀。

患者入院查體：體溫36.0℃，脈搏96次·min－1，呼 吸22次·min－1，血 壓112/75 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），精神差、呼吸稍急促。口唇輕度發(fā)紺，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕啰音。患者存在面部血管纖維瘤、多發(fā)性趾甲下纖維瘤、鯊魚皮樣斑等外部表現(xiàn)。胸腹部CT和肝臟核磁共振報告：肺間質(zhì)性炎癥，兩肺間質(zhì)性纖維化，兩肺肺氣腫；肝臟及雙腎多發(fā)含脂類錯構(gòu)性腫瘤性占位性病灶，考慮結(jié)節(jié)性硬化?；颊叩娜朐涸\斷為：① 結(jié)節(jié)性硬化癥（肺淋巴管肌瘤病、面部血管纖維瘤、多發(fā)性趾甲下纖維瘤、鯊魚皮樣斑、牙釉質(zhì)點狀缺失、腎血管平滑肌脂肪瘤、肝臟多發(fā)含脂錯構(gòu)瘤），② I型呼吸衰竭。

患者入院后，血常規(guī)、肝腎功能基本正常，血氣分析提示氧合指數(shù)低（二氧化碳分壓45.7 mmHg，氧分壓45.7 mmHg），予以吸氧，監(jiān)測血壓、氧飽和度，同時使用異丙托溴銨溶液霧化吸入擴張氣道?；颊呷朐汉蟮?日臨床藥師查詢相關(guān)文獻資料后向醫(yī)師推薦了西羅莫司用于治療該疾病，臨床醫(yī)師慎重討論后接受，并于第12日獲得患者知情同意和西羅莫司使用許可后，開始使用西羅莫司片（1 mg qd）治療TSC。連續(xù)使用一周后檢測西羅莫司全血谷濃度：3.76 μg·L－1，在臨床藥師的指導(dǎo)下，將西羅莫司劑量增加為每次2 mg qd?；颊呷朐汉蟮?1日活動耐力明顯提高，二氧化碳分壓37.5 mmHg，氧分壓79.9 mmHg，精神可，口唇無發(fā)紺，病情較前改善。遂予以出院，囑患者繼續(xù)服用西羅莫司2 mg qd。患者出院1個月和2個月后入院隨訪，西羅莫司全血谷濃度分別為5.53 μg·L－1和6.12 μg·L－1，病情平穩(wěn)，活動耐力改善，未訴特殊不適，因此囑咐繼續(xù)原劑量服用西羅莫司片。

2 討論

2.1 TSC的發(fā)病機制

TSC主要由TSC1或TSC2基因發(fā)生突變引起，少數(shù)由其他不為人知的新的基因突變引起[5]。TSC1和TSC2能夠編碼相應(yīng)的蛋白形成蛋白復(fù)合物，該復(fù)合物與mTOR信號通路中的mTORC1結(jié)合，對mTOR起到負(fù)調(diào)控作用。當(dāng)TSC1或TSC2基因發(fā)生突變時，使得mTORC1解除抑制作用，mTOR信號通路過度激活，促進細胞生成、增殖、分化和凋亡過程失控，導(dǎo)致TSC的發(fā)生[6-8]。

本患者經(jīng)過分子基因檢測未發(fā)現(xiàn)有TSC1和TSC2基因突變，因此可能是由新的基因突變引起的TSC。

2.2 TSC的診斷及特點

TSC表現(xiàn)為血管纖維瘤、淋巴管肌瘤病、血管平滑肌脂肪瘤等11個主要特征和皮膚“紙屑樣”破損、牙釉質(zhì)點狀缺失、非腎臟錯構(gòu)瘤等6個次要特征。

該患者入院時診斷有肺淋巴管肌瘤病、面部血管纖維瘤、多發(fā)性趾甲下纖維瘤、鯊魚皮樣斑、腎血管平滑肌脂肪瘤、牙釉質(zhì)點狀缺失、肝臟多發(fā)含脂錯構(gòu)瘤，滿足TSC的5個主要特征和2個次要特征，符合TSC的診斷[9]。

患者在4歲時曾有顏面部紅色丘疹伴有癲癇癥狀，說明已有TSC癥狀表現(xiàn)，由于該疾病在初期比較隱匿，容易與其他疾病相混淆，因此并沒有及時確診?；颊?5歲時曾行甲周皮損切除術(shù)，仍未引起重視，直至本次入院前出現(xiàn)呼吸衰竭，根據(jù)全身各處TSC癥狀確定診斷。因此對于初期有TSC癥狀表現(xiàn)的患者，建議盡早進行相關(guān)的基因檢測，通過基因突變確定診斷，以便及時開始藥物治療。少數(shù)患者（如本例患者）沒有TSC1和TSC2基因突變，則需要通過臨床特征確立診斷，相對而言，確診時間可能會較基因突變患者延后。

2.3 治療方案的選擇

TSC的治療一般以手術(shù)切除或mTOR抑制劑治療為主，其中腦部巨細胞星形細胞瘤、口腔纖維瘤及皮膚病變等首選手術(shù)切除，而肺、腎等部位的TSC癥狀推薦口服mTOR抑制劑，面部血管纖維瘤等皮膚病變還可以采用外用mTOR制劑進行局部治療[1]。鑒于本患者肺、腎、皮膚、牙齒等多發(fā)TSC癥狀，手術(shù)切除不合適，因此需要選擇mTOR抑制劑進行治療。mTOR抑制劑通過與FK506結(jié)合蛋白-12（FKBP12）高度選擇性結(jié)合形成復(fù)合物，進而與mTORC1結(jié)合，從而抑制mTOR的活性[3]。

目前國內(nèi)外常用的mTOR抑制劑主要有西羅莫司和依維莫司兩種，其中西羅莫司與FKBP12的結(jié)合率要略高于依維莫司；對于巨細胞星形細胞瘤、血管纖維瘤等TSC癥狀，西羅莫司有很好的治療效果；對于TSC相關(guān)的淋巴管肌瘤病，西羅莫司比依維莫司更有優(yōu)勢[3]。一項持續(xù)24個月的利用西羅莫司治療淋巴管肌瘤病的研究表明，西羅莫司能有效改善患者的肺功能，減輕患者的癥狀，提高其生活質(zhì)量[10]。另一項關(guān)于mTOR抑制劑治療TSC的有效性和安全性的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司等mTOR抑制劑可以有效減小TSC患者的腫瘤體積，降低癲癇的發(fā)作頻率[11]。

由于本患者存在多處TSC癥狀，尤以肺淋巴管肌瘤病表現(xiàn)為著，再結(jié)合其幼年曾有癲癇發(fā)作，臨床藥師綜合多方面因素推薦醫(yī)師選擇西羅莫司進行對癥治療，建議被采納。

2.4 西羅莫司的個體化治療

由于該藥主要通過口服給藥，胃腸道吸收較少，片劑的生物利用度約為27%，其吸收、分布、代謝、清除與年齡、性別、肝腎功能、合并用藥等因素相關(guān)[12]，血藥濃度的個體差異性較大。因此為了減少西羅莫司的毒副作用，保證血藥濃度在合理范圍，應(yīng)根據(jù)血藥濃度調(diào)整用量。

西羅莫司的成人常用劑量為1～2 mg qd[13]，用于治療TSC合并肺淋巴管肌瘤病或腎血管平滑肌脂肪瘤的血谷濃度一般為5～15 μg·L－1[14]，血藥濃度過低會導(dǎo)致治療效果不佳，血谷濃度＞15 μg·L－1時，會增加高脂血癥及血紅蛋白、血小板或白細胞減少的發(fā)生率[15]。最新研究表明低劑量西羅莫司治療淋巴管肌瘤病時可能對肺功能也有一定的改善作用[16]。因此為了降低西羅莫司不良反應(yīng)的發(fā)生率，臨床藥師推薦西羅莫司的目標(biāo)血谷濃度為5～10 μg·L－1，起始劑量為1 mg qd。

鑒于西羅莫司片的消除半衰期為60 h左右，需一周達到穩(wěn)態(tài)，患者一周后測得其血谷濃度為3.76 μg·L－1，相對目標(biāo)濃度5～10 μg·L－1偏低。臨床藥師根據(jù)西羅莫司說明書推薦：新的西羅莫司劑量＝當(dāng)前的劑量×（目標(biāo)血藥濃度/當(dāng)前血藥濃度），得出西羅莫司維持劑量范圍為1.33～2.65 mg，建議臨床醫(yī)師調(diào)整劑量為2 mg qd。隨后兩次復(fù)查血谷濃度分別為5.53 μg·L－1和6.12 μg·L－1，均達目標(biāo)濃度，患者病情得到控制。

由于TSC屬于慢性疾病，如果西羅莫司治療有效，且沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，推薦患者長期服用該藥。在服藥期間定期隨訪并進行西羅莫司血藥濃度監(jiān)測，初期可每3個月1次，穩(wěn)定期后可每6～12個月隨訪1次[13]。

2.5 用藥教育

2.5.1 西羅莫司服藥時間 由于西羅莫司脂溶性好，與高脂食物同服可使西羅莫司的藥時曲線下面積（AUC）從23%增加到35%，進而產(chǎn)生血藥濃度波動。因此，為了減少食物的影響，建議患者在進食后2 h服藥，每日固定在同一時間給藥。

2.5.2 藥物相互作用 西羅莫司在體內(nèi)主要通過CYP3A4、CYP3A5等肝藥酶代謝，還可被P-gp轉(zhuǎn)運蛋白從小腸上皮細胞逆轉(zhuǎn)運至腸腔，因此建議患者盡量避免與影響CYP3A4、CYP3A5和P-gp的藥物聯(lián)合使用，如紅霉素、克拉霉素、氟康唑、尼卡地平、西沙比利、苯妥英鈉、卡馬西平等，如必須聯(lián)合使用需聯(lián)系醫(yī)師或藥師以便及時調(diào)整藥物劑量。由于西柚汁是CYP3A4的抑制劑，也可減緩西羅莫司的代謝，因此建議患者不要將西柚汁與西羅莫司同服。

3 總結(jié)

TSC是一種罕見疾病，目前國內(nèi)治療經(jīng)驗十分有限，本文通過分析1例TSC患者的個體化治療經(jīng)驗，幫助臨床醫(yī)師和藥師關(guān)注疾病和藥物特點，結(jié)合最新研究，為患者提供個體化服務(wù)，提高治療效果。