康紅，單媛媛 ，牛金虎，馬瑛*（.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 7006；2.漢中市鐵路中心醫(yī)院藥劑科，陜西 漢中 723000）

1 病例資料

患者女，53歲，因“干燥綜合征”收入院。入院查體：體溫36℃，心率116次·min－1（↑），呼吸頻率20次·min－1，血壓129/88 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），身高156 cm，體質(zhì)量55 kg。血常規(guī)和肝、腎功能等檢查未見明顯異常。輔助檢查：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陰性，紅細(xì)胞沉降率升高，C反應(yīng)蛋白25.8 mg·L－1↑，免疫球蛋白G升高，抗核抗體高密度陽性，抗ssb抗體等干燥綜合征典型抗體陽性。

入院第2日針對干燥綜合征使用羥氯喹0.2 g bid po、白芍總苷0.6 g bid po進(jìn)行原發(fā)癥的治療；第6日后出現(xiàn)間斷發(fā)熱，最高體溫為38.4℃，同時(shí)全身皮膚間斷出現(xiàn)紅色皮疹，懷疑羥氯喹過敏，第10日停用，第11日給予甲潑尼龍24 mg qd po，第13日皮疹加重，表現(xiàn)為全身彌散性皮疹，突出面部，壓之可褪色，輕度瘙癢伴高熱（見圖1A），最高體溫為38.7℃。第14日調(diào)整治療方案為甲潑尼龍40 mg靜脈滴注控制皮疹，后調(diào)整劑量80 mg qd iv使用2 d，160 mg qd iv使用1 d，皮疹及發(fā)熱未見好轉(zhuǎn)，且四肢、軀干及全身出現(xiàn)片狀彌漫性紅色皮疹，程度較前明顯加重，最高體溫為39.8℃，患者肝功輕度升高谷丙轉(zhuǎn)氨酶95 U·L－1（↑），給予復(fù)方甘草酸苷40 mL qd 泵入和奧美拉唑鈉40 mg qd iv進(jìn)行保肝、保護(hù)胃黏膜治療，多科室會(huì)診懷疑甲潑尼龍過敏（見圖1B）。第18日停用所有可疑藥物，治療方案調(diào)整為地塞米松靜脈推注20 mg使用1 d，地塞米松靜脈推注10 mg使用3 d，全身皮疹較前好轉(zhuǎn)，體溫逐漸恢復(fù)正常。第23日患者皮疹較前明顯好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常約36.7℃，將地塞米松改為醋酸潑尼松40 mg qd po服用5 d。第26日患者皮疹再次復(fù)發(fā)，四肢及軀干多發(fā)紅色斑片狀皮疹，體溫正常（37.4℃）。第27日停用醋酸潑尼松，重新更換地塞米松10 mg qd iv使用3 d并加用依巴斯汀10 mg qd po，之后全身皮疹得到改善。第33日患者雙上肢、脛前、腹部及背部皮膚較前明顯好轉(zhuǎn)，基本消退，可見散在少量皮疹，顏色較前變淡；將原有治療方案調(diào)整為地塞米松口服治療，早晚各3.75 mg服用3 d。第37日皮疹好轉(zhuǎn)后地塞米松逐漸減量，加用沙利度胺25 mg qd po控制皮疹，同時(shí)防止皮疹復(fù)發(fā)加用依巴斯汀10 mg qd po抗過敏治療，皮疹消退，明顯好轉(zhuǎn)，患者出院（見圖1C），門診隨訪?；颊咦≡浩陂g皮疹變化見圖1。

圖1 患者皮疹情況

2 討論

2.1 相關(guān)性分析

患者在治療過程中出現(xiàn)雙上肢、脛前、腹部及全身皮膚多發(fā)紅色斑片狀皮疹伴發(fā)熱，治療期間反復(fù)出現(xiàn)皮疹，考慮為多形性紅斑?；颊咴谑褂昧u氯喹2 d后，首次出現(xiàn)間斷發(fā)熱、皮疹，考慮與使用羥氯喹有關(guān)。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道羥氯喹在使用的過程中出現(xiàn)不同程度的皮疹[1-3]；同時(shí)國外文獻(xiàn)也有報(bào)道羥氯喹導(dǎo)致的皮膚藥物不良反應(yīng)，并且皮疹占絕大部分[4-5]。因此初次皮疹考慮由羥氯喹引起的可能性較大。停用羥氯喹，使用甲潑尼龍治療原發(fā)病2 d后，皮疹加重，表現(xiàn)為全身彌散性皮疹。隨即將口服激素改為靜脈滴注甲潑尼龍，皮疹未改善，考慮可能由于羥氯喹的半衰期較長（t1/2＝26 h），藥物在體內(nèi)尚未完全代謝，建議患者繼續(xù)原方案，但患者皮疹仍有加重的趨勢。在出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹5 d后，停用所有可疑藥物，治療方案調(diào)整為地塞米松靜脈推注，病情好轉(zhuǎn)。為避免長期使用長效激素對于下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制[6]，3 d后將地塞米松調(diào)整為口服醋酸潑尼松。3 d后皮疹再次復(fù)發(fā)，此時(shí)高度懷疑是由甲潑尼龍和醋酸潑尼松導(dǎo)致的藥物性皮疹，逐更換為地塞米松片繼續(xù)治療，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用廣泛，具有抗炎等多種功效，雖然作用明顯，但患者服用后不良反應(yīng)較多，會(huì)引起血糖升高、皮疹等[7]；糖皮質(zhì)激素通常是用來治療過敏的藥物，但其本身也會(huì)導(dǎo)致過敏。根據(jù)《馬丁代爾藥物大典》（原著第35版），甲潑尼龍過敏反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹等，兒童使用會(huì)引發(fā)過敏繼而引起皮疹[8-9]，國外文獻(xiàn)報(bào)道患者在接受甲潑尼龍治療時(shí)發(fā)生超敏反應(yīng)出現(xiàn)全身性的皮疹[10-11]，目前個(gè)案報(bào)道較少且查不到病因，屬于罕見病因。一篇回顧性研究顯示醋酸潑尼松可引起藥物性皮疹[12]。甲潑尼龍和醋酸潑尼松都屬于中效糖皮質(zhì)激素，兩者化學(xué)結(jié)構(gòu)中母環(huán)結(jié)構(gòu)相似，醋酸潑尼松是一種羧酸酯化前藥，在體內(nèi)會(huì)迅速水解生成潑尼松，在肝臟中代謝生成潑尼松龍[13]，甲潑尼龍只比潑尼松龍多一個(gè)甲基，其活性成分相同，而地塞米松的結(jié)構(gòu)差異較大。第二次皮疹的復(fù)發(fā)與加重是由甲潑尼龍和醋酸潑尼松引起過敏的可能性較大。

2.2 藥品不良反應(yīng)評價(jià)分析

該患者使用甲潑尼龍的藥品不良反應(yīng)評價(jià)為：① 甲潑尼龍用藥與皮疹、發(fā)熱的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系；② 反應(yīng)符合甲潑尼龍已知的不良反應(yīng)類型；③ 在使用甲潑尼龍后出現(xiàn)皮疹及發(fā)熱，當(dāng)患者皮疹得到控制維持治療改用醋酸潑尼松后患者皮疹再復(fù)發(fā)；④ 采用諾氏藥物不良反應(yīng)評估該患者多形性紅斑與甲潑尼龍的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果見表1，評分為6分，判斷為很可能。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表評定結(jié)果

2.3 多形性紅斑病因分析

多形性紅斑是一種免疫介導(dǎo)的反應(yīng)，涉及皮膚及黏膜。多形性紅斑病變通常為靶病變，對稱地出現(xiàn)在四肢，并向中央擴(kuò)散。多形性紅斑可以通過個(gè)體病變的持續(xù)時(shí)間與蕁麻疹相鑒別，多形性紅斑病變通常至少7 d，而單個(gè)蕁麻疹病變通常在1 d內(nèi)消退[14]。本例患者前期出現(xiàn)全身彌散性皮疹，突出面部，后皮疹范圍逐漸擴(kuò)大，四肢、軀干及全身出現(xiàn)皮疹，程度明顯加重，且持續(xù)時(shí)間較長?？紤]為多形性紅斑，診斷明確。

多形性紅斑的發(fā)生與許多因素有關(guān)，一方面包括感染，特別是單純皰疹病毒和肺炎支原體；另一方面是藥物，例如別嘌醇、苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸、紅霉素、呋喃妥因、青霉素類、四環(huán)素類、他汀類等[15]。治療措施包括局部用類固醇或抗組胺藥進(jìn)行對癥治療，并治療潛在的病因；嚴(yán)重的黏膜多形性紅斑可能需要接受靜脈輸液和補(bǔ)充電解質(zhì)[16]。糖皮質(zhì)激素在治療一般及嚴(yán)重多形性紅斑是存在爭議的[17-18]，但也有使用糖皮質(zhì)激素治療多形性紅斑的報(bào)道[19]；本病例在對癥治療時(shí)使用糖皮質(zhì)激素積極地進(jìn)行原發(fā)病的治療，以防止?jié)撛谝蛩氐母蓴_。

3 小結(jié)

糖皮質(zhì)激素是臨床常用的藥物，有抗炎、抗過敏、抗休克、免疫抑制等作用，長期使用會(huì)引起消化道反應(yīng)、骨質(zhì)疏松以及加重感染等不良反應(yīng)。該類藥物引起過敏的報(bào)道較少，導(dǎo)致多形性紅斑的報(bào)道更少，但臨床上仍有甲潑尼龍等糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致多形性紅斑的案例報(bào)道，其作用機(jī)制尚不明確，臨床用藥時(shí)需要注意。本文中患者對兩種結(jié)構(gòu)相似的糖皮質(zhì)激素均過敏，對于糖皮質(zhì)激素引起的多形性紅斑的臨床處理具有一定的參考意義。

臨床除了糖皮質(zhì)激素外，在使用別嘌醇、苯巴比妥等藥物時(shí)也可能導(dǎo)致藥源性多形性紅斑。對于這些藥物在使用時(shí)，應(yīng)排查一些潛在的危險(xiǎn)因素，詳細(xì)詢問患者的過敏史。多形性紅斑的處理主要是抗過敏及對癥治療，同時(shí)應(yīng)積極關(guān)注原發(fā)病的治療。