袁育紅

江蘇省南通大學附屬海門醫(yī)院 江蘇海門 226100

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，工作、學習的壓力不斷增加，發(fā)生失眠癥的人群大量增多[1]，因此失眠癥的治療面臨巨大的挑戰(zhàn)，失眠癥主要是患者對睡眠時間和（或）睡眠質量不滿意，且影響日間功能[2]。治療失眠癥的方法很多，有非藥物治療和藥物治療，非藥物治療包括認知行為療法[3]、運動療法[4]等，通過改善患者不良的身心狀態(tài)，從而提高睡眠質量。西醫(yī)的治療主要包括苯二氮卓類受體激動劑、褪黑色素受體激動劑和具有催眠效果的抗抑郁藥等。中醫(yī)治療有中藥湯劑、針刺、推拿等方法，均有較好的療效，近年來運用中醫(yī)藥治療失眠癥的研究較多，在臨床量表評分、動物實驗神經(jīng)行為效應及中樞神經(jīng)遞質、內源性催眠物質等方面均獲得較多的進展，本文就運用祖國醫(yī)學的中醫(yī)藥治療失眠癥就此總結歸納如下。

失眠癥心理量表評分情況及中醫(yī)治療作用

1 失眠癥心理量表評分情況

失眠癥主要是以睡眠障礙為主癥，現(xiàn)代醫(yī)學模式已經(jīng)轉變?yōu)椤吧铩睦怼鐣Ｊ健?，失眠癥勢必會影響生物、心理和社會文化等的變化，尤其要重視，目前抑郁和焦慮的發(fā)病率大幅度上升，相當多的患者以“失眠”為主訴來就診，多伴有焦慮抑郁癥狀，影響失眠癥的治療效果。周守貴[5]等對肝郁化火型焦慮性失眠臨床觀察以SPIEGFL量表評分、匹茲堡睡眠質量指數(shù)（PSQI）評分、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分，表明失眠與焦慮常常相互影響，焦慮癥狀越重，發(fā)生失眠的癥狀就越嚴重，失眠與焦慮呈正相關。孟憲慧等[6]研究中發(fā)現(xiàn)，廣泛性焦慮癥共病失眠者多。陳鐵光[7]等在失眠與焦慮抑郁的相關性研究中發(fā)現(xiàn)，失眠與抑郁共病的患者中，其兩者的相關度為49.6%，失眠患者中存在焦慮癥狀的比例為56.2%，強調以失眠為主訴的患者中，應同時重視其焦慮抑郁癥狀，以便診斷和及時治療。

2 中醫(yī)藥對失眠癥的焦慮抑郁因素有改善作用

中醫(yī)藥在治療失眠癥取得較好療效的同時，也能夠改善其焦慮抑郁的癥狀。陳貴友[8]等運用中藥治療非器質性失眠癥的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組采用中藥（法半夏、夏枯草、百合、蘇葉、生龍骨、生牡蠣、夜交藤、合歡皮、柴胡、茯苓、酸棗仁、炙遠志、炙甘草）與對照組口服艾司唑侖比較，治療4周后觀察失眠患者的匹茲堡睡眠質量指數(shù)量表（PSQI）、抑郁自評量表（SDS）和焦慮自評量表（SAS），均有明顯降低，中藥觀察組總有效率為95.0%，對照組為75%，P＜0.05，觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組。李貞[9]運用黃連阿膠湯治療陰虛火旺型失眠伴中輕度焦慮25例臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，觀察組運用黃連阿膠湯加減，對照組口服艾司唑侖，兩組均能明顯改善患者的睡眠狀況和焦慮情況，隨訪兩組的臨床總有效率和SAS評分發(fā)現(xiàn)，觀察組效果更持久，遠期療效好。劉衛(wèi)花[10]等觀察烏靈膠囊對輕度抑郁伴焦慮患者的臨床療效，與口服米氮平片比較，結果發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為91.8%，高于對照組的81.08%，P＜0.05；治療4、8周后，SDS、SAS、PSQI評分均降低（P＜0.05）。徐陳[11]等運用加味酸棗仁湯治療陰虛火旺型焦慮型失眠障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療組運用加味酸棗仁湯，西醫(yī)治療組運用勞拉西泮，治療4周后，觀察兩組的漢密爾頓焦慮量表評分和匹茲堡睡眠質量評分，中醫(yī)治療組均優(yōu)于西醫(yī)治療組（P＜0.05）；中醫(yī)治療組總有效率為96.67%，西醫(yī)治療組總有效率為66.67%；中醫(yī)治療組總滿意度為93.33%，西醫(yī)治療組為66.67%。

中醫(yī)藥對失眠癥神經(jīng)行為學的影響

由于生活和工作中各種壓力或不愉快的事件，引發(fā)個體發(fā)生抑郁、焦慮、緊張等應激反應的時候，常會表現(xiàn)為失眠，易引起個體緊張興奮，又易引起個體疲勞乏力，又?；橐蚬?。因此，成功的失眠動物模型顯示宏觀神經(jīng)行為學的異常。金翔[12]等研究發(fā)現(xiàn)，中藥柴胡加龍骨牡蠣湯可通過抑制失眠大鼠氧化應反應，減弱腦神經(jīng)活躍度，提高睡眠質量與記憶力，抑制MEK/ERK磷酸化激活的活化，從而改善模型大鼠的睡眠質量。鄭竹宏[13]運用HPLLC-ECD法檢測到大鼠腦部單胺類神經(jīng)遞質，結果發(fā)現(xiàn)百合地黃湯可以降低大鼠皮層中DA含量，升高大鼠皮層，腦干和海馬組織中的5-HT的含量，由此可見通過調節(jié)大鼠腦部單胺類神經(jīng)遞質的水平發(fā)揮作用。武錦春[14]使用動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁中的主要物質斯皮諾素、阿魏酸等物質可以作用于NE能系統(tǒng)和5-HT能系統(tǒng)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜安眠的作用。馬向峰[15]等用中藥丹梔逍遙散治療焦慮模型大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，通過神經(jīng)影像學、神經(jīng)遞質的改變，發(fā)現(xiàn)可以緩解大鼠的焦慮樣行為。劉海云等[16]發(fā)現(xiàn)失眠模型的大鼠運用菟絲子提取物能顯著提高血清中5-HT含量，降低血清DA含量，從而明顯改善大鼠的學習能力。歐喜燕[17]等發(fā)現(xiàn)單用合歡花、酸棗仁提取物，配合應用能改善抑郁性失眠動物的空間探索及其自主活動能力的提高，顯著改善失眠動物抑郁性失眠的癥狀。龍清華[18]等運用三草安神方和西藥組對抑郁癥失眠模型大鼠的定位航行實驗和空間探索實驗中發(fā)現(xiàn)，大鼠找到平臺所耗時間和游泳總路程都有減少（P＜0.01，P＜0.05）；大鼠穿越平臺次數(shù)和目標象限時間均增加（P＜0.01，P＜0.05）；大鼠下丘腦和海馬中5-HT1AR MRNA表達都有所升高（P＜0.01，P＜0.05），可見三草安神方有助于提高抑郁癥失眠大鼠學習記憶力和睡眠狀態(tài)。尹超[19]等研究發(fā)現(xiàn)，中藥生慧湯通過降低海馬中炎癥因子IL-6，TNF-a，mRNA表達來改善小鼠學習記憶能力。

可以看出，宏觀神經(jīng)行為學異常應是失眠動物模型的成功標志，而中醫(yī)藥研究缺少這方面的研究，這是今后需要注重的研究方向，才能更有力的解釋人類失眠的機制。

中藥對失眠癥中樞神經(jīng)遞質的影響

有研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸的過度興奮，引起神經(jīng)遞質失衡而發(fā)生失眠[20]。睡眠發(fā)生的機制主要有覺醒和睡眠兩大周期性變化構成，睡眠發(fā)生系統(tǒng)主導地位的是下丘腦腹外側視前區(qū)（VLPO），還與下丘腦內側視前核（MPN）相關，其次丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、邊緣系統(tǒng)部分結構和大腦皮質在睡眠系統(tǒng)的誘發(fā)和維持方面也有發(fā)揮一定的作用。現(xiàn)代研究較多的主要是調節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺氧類神經(jīng)遞質和氨基酸類神經(jīng)遞質，調節(jié)活性細胞因子，從而調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能的表達和調節(jié)褪黑色素分泌等幾個方面發(fā)揮作用。

1 中藥對失眠癥中樞單胺類神經(jīng)遞質的影響

單胺類神經(jīng)遞質主要含有腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)5-HT、NE、DA是調節(jié)“覺醒—睡眠”周期的重要成分，DA和NE參與維持覺醒狀態(tài)，5-HT能延長非快動眼睡眠時間，與抑制覺醒有關，NE具有一定的拮抗5-HT維持睡眠狀態(tài)的作用[21]。陳佳帥等[22]實驗研究表明，當動物腦內5-HT能神經(jīng)元被破壞，5-HT的合成受阻，則會出現(xiàn)失眠。陳立文[23]的研究中認為，柴胡加龍骨牡蠣湯能夠增加腦內5-HT及DA的合成與釋放，有效地調節(jié)失眠患者中樞神經(jīng)遞質，從而促進患者正常睡眠節(jié)律的恢復。李素英[24]等的加味酸棗仁湯對焦慮性失眠患者焦慮狀態(tài)及血清5-HT、DA的影響中發(fā)現(xiàn)患者血清中5-HT、DA水平均升高，且研究組顯著高于對照組（P＜0.05），表明刺激腦內5-HT釋放，提高5-HT的濃度，能促進睡眠。張利平[25]使用安寧湯對老年失眠患者的研究者發(fā)現(xiàn)，患者血漿中5-HT的含量治療后較治療前明顯升高，患者的睡眠障礙也明顯改善。因此，推測中藥安寧湯治療失眠可能與提高患者血漿中的5-HT含量有關。張忠陽等[26]的研究中發(fā)現(xiàn)使用加味黃連阿膠湯的觀察組和口服勞拉西泮的對照組，兩組治療后5-HT水平較治療前升高，DA水平較治療前降低，而且觀察組治療后5-HT水平高于對照組，DA水平低于對照組（P＜0.05）。由此可見，黃連阿膠湯通過提高5-HT水平，降低DA水平，從而達到改善睡眠的效果。馬澤彬[27]等運用睡眠方顆粒劑對對氯苯丙氨酸致失眠大鼠單胺類神經(jīng)遞質的影響研究發(fā)現(xiàn)，使用中藥睡眠方組大鼠腦組織5-HT，5-HIAA的含量升高（P＜0.05），DA、NA含量降低（P＜0.05），從而改善睡眠狀態(tài)。趙揚[28]等運用養(yǎng)心定悸膠囊治療失眠的研究發(fā)現(xiàn)，觀察組（養(yǎng)心定悸膠囊）與對照組（艾司唑侖片），連續(xù)治療12周后，觀察兩組的血清5羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF），觀察組血清5-HT、BDNF、GDNF水平均高于對照組；血清DA水平低于對照（P＜0.05），由此可見，養(yǎng)心定悸膠囊通過調節(jié)神經(jīng)遞質水平，提高睡眠質量，改善焦慮、抑郁情緒。

2 中藥對失眠癥中樞神經(jīng)氨基酸類神經(jīng)遞質為主的影響

氨基酸類神經(jīng)遞質主要含有血清谷氨酸（Glu）、天 冬 氨 酸（ASP）、甘 氨 酸（Gly）、γ-氨 基 丁 酸（GABA）?，F(xiàn)代研究表明谷氨酸（Glu）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性遞質，γ-氨基丁酸（GABA）是重要的抑制性遞質，Glu/GABA穩(wěn)態(tài)發(fā)揮對中樞興奮性神經(jīng)元的抑制作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的作用[29]。王秀峰等[30]動物實驗失眠大鼠，給予交泰丸以及GABA受體（GBBAA.GABAB）激動劑或抑制劑單獨和聯(lián)合給藥14d，結果發(fā)現(xiàn)交泰丸能夠顯著降低失眠大鼠血漿中Glu的含量（P＜0.05），下調失眠大鼠下丘腦中的γ-氨基丁酸轉運體3（GAT3），GAT1，γ-氨基丁酸轉運體（GABA-T）的蛋白表達水平（P＜0.05），同時交泰丸能夠上調失眠大鼠下丘腦GABA、GABAB及谷氨酸脫羧酶（GAD）蛋白表達水平（P＜0.05）。發(fā)現(xiàn)交泰丸有類似GABA受體激動劑的效應，表明中藥交泰丸可以通過抑制促覺醒相關的物質（Glu、GAT3、GAT1、GABA-T），增加促睡眠相關物質（GABAA、GABAB、GAD）改善失眠狀態(tài)，促進睡眠，說明交泰丸改善失眠的機制可能與調節(jié)GABA信號通路有關。王琪[31]等運用化痰祛瘀湯對失眠大鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)，中藥化痰祛瘀湯組療效優(yōu)于西藥艾司唑侖組，推測可能與改善下丘腦5-HT和5-HIAA水平（P＜0.05），上調GABA蛋白的表達（P＜0.05）有關。趙琳儒[32]等運用柴苓寧神顆粒對失眠大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，與空白組比較，海馬中5-HT、GABA含量顯著降低，Glu含量顯著升高，在給與柴苓寧神顆粒低劑量組外，其他各組中5-HT、GABA和Glu的含量均降低，進一步證明了神經(jīng)遞質在失眠中的重要作用。譚麗博等[33]研究藏香在失眠治療中的作用，運用Wester Blot技術探討“神寧藏香”對失眠大鼠GABA的合成代謝-傳導-轉運系統(tǒng)的神經(jīng)生物學機制。實驗結果顯示“神寧藏香”能夠有效延長失眠大鼠持續(xù)睡眠的時間，還可以改善失眠產(chǎn)生的抑郁、焦慮等不良情緒，增加其對空間探索的興趣，發(fā)現(xiàn)其作用的靶點主要是促進GABA合成蛋白GAD-65的表達和降低轉運蛋白NKCCC的表達，同時還發(fā)現(xiàn)可以減少GABA降解的GABA-T，增加其重攝取蛋白GAT-1表達的趨勢。

由此可見，在調節(jié)神經(jīng)遞質方面，中藥研究方法較多，在神經(jīng)遞質上以5-HT、DA、Glu、GABA等研究較多，而對乙酰膽堿能神經(jīng)元（ACH）、組胺能神經(jīng)元（TMN）、orexin能神經(jīng)元的研究較少；在神經(jīng)元結構基礎方面，較多研究主要在腦干網(wǎng)狀結構、背縫核、中腦的居多，其他結構的研究則較少。

中醫(yī)藥對失眠癥內源性催眠物質的影響

目前睡眠穩(wěn)態(tài)的調節(jié)機制與內源性睡眠相關物質及睡眠穩(wěn)態(tài)的局部調節(jié)密切相關。內源性睡眠相關物質至少有22種，較為公認的主要有腺苷、褪黑色素、前列腺素D2、一氧化氮 、腫瘤壞死因子、生長激素釋放激素等。Zielinski MR[34]等研究發(fā)現(xiàn)，腺苷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內重要的神經(jīng)調質，腺苷抑制下丘腦結節(jié)乳頭體核組胺能神經(jīng)元的神經(jīng)遞質，延長大鼠非快速眼球運動睡眠（NREM），在腹外側視前區(qū)，腺苷刺激γ-氨基丁酸神經(jīng)元，促進大鼠睡眠。李璟怡[35]等研究發(fā)現(xiàn)，中藥松郁安神方能夠提高失眠大鼠 海馬組織中5羥色胺1A受體（5-HT1AR）、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）及蛋白激酶A（PKA）的含量，從而發(fā)揮助眠的效果。Lu Y等[36]研究表明，失眠的發(fā)病與多種細胞因子/生長因子有關，如腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白介素6（IL-6）等有關。張美婭[37]等研究中發(fā)現(xiàn)，運用生慧湯（熟地黃、山茱萸、遠志、酸棗仁、柏子仁等）對模型小鼠的研究結果表明，炎癥因子白細胞介素（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-a）與生物鐘基因Bmall具有負相關關系，生慧湯可能通過上調Bmall基因的表達，改善晝夜節(jié)律紊亂，降低炎癥因子IL-6、TNF-a含量，從而證明其改善學習記憶和睡眠障礙的機制。Wang X等[38]運用中藥經(jīng)典名方——柴胡加龍骨牡蠣湯治療失眠模型大鼠的實驗研究表明，中藥能通過增強海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達，從而立即激發(fā)抗抑郁的活性而改善失眠癥。曾雪愛等[39]研究發(fā)現(xiàn)，運用低、中、高劑量的松郁安神方治療后，均可以提高前列腺D2（PGD2）的含量（P＜0.05），表明中藥松郁安神方可以調節(jié)失眠大鼠下丘腦PGD2的含量，有明顯鎮(zhèn)靜催眠的作用。史佳寧等[40]研究發(fā)現(xiàn)，使用中藥益神寧心方治療心脾兩虛型原發(fā)性失眠癥，觀察患者唾液褪黑素色素（MT）、皮質醇水平的影響，結果發(fā)現(xiàn)使用益神寧心方患者24：00的MT濃度明顯提高，患者唾液MT濃度谷值前移至20：00，效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示治療心脾兩虛型原發(fā)性失眠癥的作用機制可能與恢復MT分泌的晝夜節(jié)律有關。

由此可見，中藥治療失眠癥的研究中，對內源性催眠物質腺苷、褪黑色素、前列腺素D2等的研究較多，其他因子相對較少。

綜上所述，中藥治療失眠癥的方法比較多，均有臨床療效，同時有臨床量表評分、動物實驗神經(jīng)行為效應及神經(jīng)遞質、睡眠因子等多方面的依據(jù)，但尚存在較多的不足，運用中藥研究宏觀神經(jīng)行為學方面的研究較少，缺少更有力的解釋失眠的機制?，F(xiàn)代研究失眠癥注重腦干網(wǎng)狀結構、背縫核、中腦神經(jīng)元居多，其他結構，如基底前腦、藍斑核、邊緣系統(tǒng)等神經(jīng)元的研究則較少。失眠癥內源性催眠物質方面的研究方面，關于腺苷、褪黑色素、前列腺素D2、腫瘤壞死因子等研究較多，而對其他內源性催眠物質少。對內源性催眠物質、神經(jīng)遞質等轉導機制研究則少，而且未能深入地研究，這些均是我們在今后的臨床中需要進一步注重研究的方向，進一步發(fā)掘祖國醫(yī)學在治療失眠癥時的作用機制，為更好的解釋我們人類失眠癥機制提供有力證據(jù)。