李明瑞 綜述 鐘志雄 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000

心力衰竭(heart failure，HF)主要是指由于心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常導(dǎo)致心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起一系列心力衰竭癥狀和體征的復(fù)雜臨床綜合征。據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2020》顯示，中國心血管疾病患病率持續(xù)上升，現(xiàn)患人數(shù)高達(dá)3.30億，其中心力衰竭患者約有890萬[1]。臨床上，常用腦鈉肽類(BNP或NT-proBNP)作為心力衰竭診斷、治療及預(yù)后評估的生物標(biāo)志物。然而，人體外周血中腦鈉肽水平受年齡、性別、BMI指數(shù)、腎功能等多種因素影響，不能準(zhǔn)確反映心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程。因此，尋找敏感性、特異性更好的新型心衰生物標(biāo)志物，已成為當(dāng)務(wù)之急。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)可溶性ST2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)具有獨(dú)特的生物學(xué)特性和臨床應(yīng)用價值，被認(rèn)可為一種新興的心衰生物標(biāo)記物，與腦鈉肽等標(biāo)志物聯(lián)合使用，對心力衰竭的診斷及預(yù)后評估具有重要意義。本文將綜述sST2在心力衰竭方面的研究進(jìn)展。

1 sST2生物學(xué)特征

即使經(jīng)過30年的研究和發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血液循環(huán)中sST2的主要來源仍未完全闡明。目前，雖然學(xué)術(shù)界傾向于sST2從血管內(nèi)皮分泌[2]，但是心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞也是ST2和白介素33(Interleukin-33)的重要來源。已知ST2主要有兩種異構(gòu)體發(fā)揮作用，分別是跨膜型ST2(ST2L)和可溶性ST2(sST2)。ST2與特異性功能配體IL-33形成的信號通路與心臟疾病相關(guān)，ST2/IL-33信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可啟動復(fù)雜的心肌保護(hù)級聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)IL-33與ST2L和IL-1RACP(白介素1受體輔助蛋白)結(jié)合形成IL-33受體復(fù)合物時，被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)啟動下游IL-1相關(guān)蛋白激酶(胞漿髓樣分化第一反應(yīng)蛋白88 Myd88、白細(xì)胞介素1/4受體相關(guān)激酶IRAK1/4和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6 TRAF6等一系列信號分子)信號傳導(dǎo)。激活MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)和核因子κB(NF-κB)，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，促使Th2(Th2輔助淋巴細(xì)胞)細(xì)胞效應(yīng)因子IL-4、IL-5、IL-13等抵抗心肌細(xì)胞凋亡、缺血缺氧的效應(yīng)物釋放[3]。sST和ST2L與IL-33競爭性結(jié)合，阻斷IL-33/ST2L信號通路，抑制心血管抗凋亡和抗心肌重構(gòu)作用。這一機(jī)制參與了心力衰竭中心肌重構(gòu)的過程。

2 ST2/IL-33信號通路的抗炎抗纖維化機(jī)制

IL-33被稱為心臟保護(hù)性細(xì)胞因子，是一種具有炎癥和生物力學(xué)雙重特性的細(xì)胞因子。IL-33介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)組織修復(fù)和緩解急性心臟損傷后心臟纖維化。最新研究結(jié)果表明，IL-33反應(yīng)性ILC2(ILC2 II型先天淋巴樣細(xì)胞)存在于心臟組織中，IL-33通過ST2誘導(dǎo)ILC2擴(kuò)增并產(chǎn)生相關(guān)衍生因子ILC2s(2型細(xì)胞因子)、EGFR(表皮生長因子受體)和抗纖維化因子BMP-7，介導(dǎo)組織修復(fù)功能，包括EGFR信號傳導(dǎo)、IL-13介導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞激活和BMP-7介導(dǎo)的抗纖維化反應(yīng)。IL-33降低細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成和成纖維細(xì)胞(CF)活化相關(guān)的基因表達(dá)。保護(hù)心肌組織免受損傷，減少心肌細(xì)胞死亡、免疫細(xì)胞浸潤和組織纖維化，改善心肌功能[4]。心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-33和sST2以響應(yīng)損傷或應(yīng)激。損傷誘導(dǎo)心肌細(xì)胞釋放的sST2水平明顯高于ST2L。此時sST2與IL-33的結(jié)合占優(yōu)勢，抑制ST2L的心肌保護(hù)作用，發(fā)生心肌肥厚和纖維化，進(jìn)而心室重構(gòu)，導(dǎo)致心室功能障礙。此外，sST2和IL-33的結(jié)合作用減弱了IL-33對血管緊張素和去氧腎上腺素的拮抗作用，引起血壓升高，增加心力衰竭患者心臟負(fù)荷，進(jìn)一步促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和心肌細(xì)胞凋亡[5]。

sST2通過NF-κB引起的促炎和促纖維化作用在心臟纖維化中起關(guān)鍵作用。sST2促進(jìn)人心臟成纖維細(xì)胞(HCF)的線粒體融合，增加氧化應(yīng)激，并通過NF-κB分泌炎癥標(biāo)志物。sST2及其介質(zhì)神經(jīng)纖毛蛋白-1(NRP-1)[一種纖維化前轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1的調(diào)節(jié)劑]作為心臟成纖維細(xì)胞的激活劑，對心臟纖維化具有新的致病作用。NRP-1表達(dá)與sST2水平和心臟纖維化呈正相關(guān)。作為纖維化過程的生物靶點(diǎn)，NRP-1介導(dǎo)sST2誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞的活化，以及膠原蛋白和促纖維化分子的合成[5]，這使NRP-1成為纖維化疾病中一個有吸引力的干預(yù)靶點(diǎn)。此外，sST2可以獨(dú)立于ST2/IL-33信號通路發(fā)出信號，在血管平滑肌細(xì)胞中，重組sST2增加了膠原、纖連蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β和結(jié)締組織生長因子(CTGF)的表達(dá)[6]。阻斷NF-κB或線粒體活性氧可以恢復(fù)線粒體融合相關(guān)有絲分裂融合蛋白-1(MFN-1)的表達(dá)，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少炎癥標(biāo)志物的分泌[7]。

3 sST2在心力衰竭中的應(yīng)用

3.1 sST2在急性心力衰竭中的應(yīng)用 早先的PRIDE研究證實(shí)，沒有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)表明sST2優(yōu)于NT-proBNP并作為急性心力衰竭的最佳診斷標(biāo)志物，其診斷效能低于NT-proBNP：ROC曲線下面積AUC值分別為0.74(P＜0.001)和0.94(P＜0.001)[8]。在YANG等[9]的薈萃分析中，從2021年開始，對比以往不同時期關(guān)于sST2的診斷性研究結(jié)果。雖然各研究結(jié)果的敏感性、特異性、DOR、AUC值異質(zhì)性很大，但他們總結(jié)了出現(xiàn)異質(zhì)性的各種原因(試驗(yàn)條件、儀器設(shè)備、操作技術(shù)等不盡相同)，仍得出結(jié)論，sST2具有良好的診斷價值，但其診斷效能無法替代BNP，且各研究得出的sST2診斷臨界值并不統(tǒng)一。因此，有必要設(shè)計(jì)更高質(zhì)量、大樣本量、統(tǒng)一研究人群、統(tǒng)一對照人群、統(tǒng)一檢測方法的前瞻性隊(duì)列研究，以探索和驗(yàn)證YANG等[9]的分析結(jié)論可靠性。但sST2在預(yù)測急性心力衰竭患者的預(yù)后和指導(dǎo)治療方面顯示出非常高的臨床價值。美國加州一家醫(yī)療中心的一項(xiàng)研究中，對150例急性不穩(wěn)定心力衰竭患者在從入院到出院的6個時間點(diǎn)進(jìn)行外周血sST2水平跟蹤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，sST2濃度的變化對90 d內(nèi)的患者死亡率有很強(qiáng)的預(yù)測作用，住院期間sST2水平下降15.5%以上，患者的死亡風(fēng)險存在顯著差異，其死亡率分別為7%和33%。即使患者BNP水平不高或治療后降低，sST2的預(yù)測作用仍然有效，表明sST2的預(yù)測結(jié)果不受BNP或NT-proBNP影響。在連續(xù)動態(tài)測量中，sST2比BNP或NT-proBNP更能反映患者心力衰竭狀態(tài)的變化，表明sST2具有更好的預(yù)測價值[10]。2017年JACC(美國心臟病學(xué)會雜志)一篇囊括全球4 835例急性心力衰竭患者的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，患者的sST2水平對MACE(主要心血管不良事件)具有良好的預(yù)后價值。值得注意的是，該分析發(fā)現(xiàn)出院時的sST2水平，而不是入院時的sST2水平，是隨訪期間心力衰竭再入院的更有力預(yù)測指標(biāo)[11]。一項(xiàng)TRIUMPH臨床隊(duì)列研究中，荷蘭的14個醫(yī)療中心在2009至2014年期間招募了496例急性心力衰竭患者[12]。在長達(dá)一年的隨訪中，對每個患者進(jìn)行了7次(7個不同時間點(diǎn))血樣采集并進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論NT-proBNP的重復(fù)測量結(jié)果如何，都不影響重復(fù)測量sST2是急性心衰患者預(yù)后的有力預(yù)測指標(biāo)。在調(diào)整了其他臨床影響因素和NT-proBNP后，基線sST2與主要終點(diǎn)的風(fēng)險增加有關(guān)，基線sST2水平每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差(SD)的風(fēng)險比(HR)(on the log2 scale按log2的自然對數(shù)計(jì)算)為1.30(95%CI：1.08～1.56，P=0.005)。當(dāng)考慮到重復(fù)測量時，對臨床影響因素和NT-proBNP的重復(fù)測量進(jìn)行調(diào)整,隨訪期間sST2水平每增加1 SD的調(diào)整風(fēng)險比增加到1.85(95%CI：1.02～3.33，P=0.044)。重復(fù)測量考慮了sST2水平隨時間的動態(tài)和連續(xù)變化，這可能更好地反映了部分心力衰竭患者潛在病理生理過程中發(fā)生的真實(shí)變化。值得注意的是，sST2水平通常在主要終點(diǎn)出現(xiàn)前幾周開始上升。這表明sST2之于心力衰竭類似于糖化血紅蛋白(HbA1c)之于糖尿病，可以反映過去一段時間內(nèi)患者心力衰竭狀態(tài)的變化。更有進(jìn)一步研究探索BNP和sST2濃度的變化預(yù)測無癥狀社區(qū)患者新發(fā)MACE，對282例具有MACE危險因素的無癥狀患者進(jìn)行縱向STOP-HF研究，證實(shí)sST2的縱向變化而非BNP是無癥狀、初無心血管事件、有心血管危險因素的流動人群MACE的顯著統(tǒng)計(jì)預(yù)測因子[13]。而通過檢測sST2找出心衰風(fēng)險更高的患者，對他們采取針對性的健康教育和疾病管理，能夠使再住院率降低，減少死亡，從整體上節(jié)省心力衰竭疾病的醫(yī)療成本。

3.2 sST2在慢性心力衰竭中的應(yīng)用 許多國內(nèi)外學(xué)者對sST2在慢性心力衰竭診斷中的價值進(jìn)行了研究。2017年羅年桑等[14]發(fā)現(xiàn)，在高IL-33水平的射血分?jǐn)?shù)保留型(HFpEF)心力衰竭患者中，sST2用于輔助診斷HF-pEF的價值優(yōu)于NT-proBNP，敏感度及特異性均達(dá)到80%以上，聯(lián)合檢測可提高HFpEF確診率。國外有學(xué)者比較了生長分化因子-15(GDF-15)、半乳糖凝集素-3(Gal-3)和sST2作為生物標(biāo)志物診斷HFpEF和HFrEF(射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭)的價值，發(fā)現(xiàn)GDF-15、Gal-3和sST2這三種生物標(biāo)志物均可作為心力衰竭診斷的敏感指標(biāo)，與無心力衰竭者相比，可以識別出HFpEF，將呼吸困難患者的病因是否心臟來源區(qū)分開來，在診斷中具有重要價值，但并不能有效地區(qū)分心力衰竭的類型。然而，BNP水平在HFrEF和HFpEF中更高，并能更好地區(qū)分HFrEF和HFpEF，sST2無法取代BNP作為診斷心力衰竭的最優(yōu)選擇[15]。有學(xué)者探究sST2在HFpEF、射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭(HFmrEF)和HFrEF心力衰竭患者中的預(yù)后價值，發(fā)現(xiàn)HFpEF、HFmrEF和HFrEF之間的sST2水平?jīng)]有顯著差異；基線sST2水平與心力衰竭患者不良預(yù)后風(fēng)險增加相關(guān)，但與患者的射血分?jǐn)?shù)無關(guān)；聯(lián)合使用sST2和NT-proBNP可能比單獨(dú)使用這兩個指標(biāo)有更好的預(yù)測價值，這一價值對于HFrEF患者尤為顯著[16]。GAGGIN等[17]對151例左心室收縮功能不全的慢性心力衰竭患者的血漿NT-proBNP、sST2、GDF-15和hsTnT水平進(jìn)行了追蹤、監(jiān)測和分析，時間超過10個月。四種生物標(biāo)志物均可預(yù)測心血管事件的發(fā)生，但只有持續(xù)監(jiān)測sST2才能提高對預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性，更好地預(yù)測患者左心室功能的變化。2016年JACC一篇關(guān)于sST2在慢性心力衰竭中的預(yù)后價值薈萃分析指出：慢性充血性心力衰竭患者的全因死亡和心血管死亡風(fēng)險隨著血漿sST2水平的升高而增加；以35 ng/mL為臨界值，sST2高于臨界值，患者1年死亡率顯著增加。同時，sST2是慢性心力衰竭門診隨訪患者全因死亡和心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測因子(中位HR值分別為1.75和1.79)，是一個有價值的風(fēng)險分層指標(biāo)[18]。2018年，一項(xiàng)涉及6個慢性心力衰竭隊(duì)列總共4 268例患者的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，sST2對患者預(yù)后具有很強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測價值，其預(yù)測能力優(yōu)于NT-proBNP和hs-TnT。不同的是，該研究認(rèn)為，sST2預(yù)測全因死亡、心血管死亡和心力衰竭住院的最佳臨界值為28 ng/mL。在包括NT-proBNP和hs-TnT的多變量預(yù)測模型中，sST2每增加一倍，全因死亡、心血管死亡和心力衰竭再住院的風(fēng)險分別增加26%、25%和30%。并且sST2在沒有心衰病史的亞組中也保持其獨(dú)立的預(yù)后價值[19]。然而，在2020年HOU等[20]發(fā)表的研究認(rèn)為，以sST2水平43.43μng/mL為臨界值預(yù)測嚴(yán)重心力衰竭患者全因死亡有較好的區(qū)分性。這有待于更多的研究和更多的學(xué)術(shù)探討以擬定明確的判斷閾值。

4 sST2在指導(dǎo)心力衰竭藥物治療方面的價值

隨著研究的深入，sST2在藥物治療指導(dǎo)方面也存在重要的價值。PARADIGM-HF(前瞻性比較ARNI與ACEI，以確定全球心力衰竭的死亡率和發(fā)病率的影響)試驗(yàn)中，首次記錄到sST2水平隨藥物治療時間降低，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦明顯降低sST2的水平，在隨訪的第1個月和第8個月均有降低sST2的作用，依那普利則不能。在校正了包含NT-proBNP和hs-TnT在內(nèi)的其他預(yù)測因子后，基線sST2仍然是結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測因子，與預(yù)后結(jié)果呈線性關(guān)系。但此次試驗(yàn)未能得出一個與風(fēng)險高低相關(guān)的特定閾值，值得進(jìn)一步探討[21]。另一項(xiàng)前瞻性對照研究：比較親脂性阿托伐他汀和親水性瑞舒伐他汀對心力衰竭患者左心室功能、炎癥和纖維化生物標(biāo)志物的影響。結(jié)果阿托伐他汀組左心室射血分?jǐn)?shù)的增加顯著大于瑞舒伐他汀組(6.5%[3-11]vs 4%[2-5]，P=0.006)。阿托伐他汀組sST2(pg/mL)水平的降低比瑞舒伐他汀組更顯著[-255(-383)～(-109.8)vs(-151)(-216)～(-69)，P=0.003]。親脂性阿托伐他汀在增加左心室射血分?jǐn)?shù)和降低sST2(抗炎抗纖維化)方面優(yōu)于親水性瑞舒伐他汀，對于合并有心力衰竭者的抗炎降脂方案，選擇阿托伐他汀可能獲益更多[22]。2020年西班牙的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)旨在探討可溶性ST2的循環(huán)水平是否可以預(yù)測急性心力衰竭伴腎功能不全患者在24 h和72 h的累積利尿效率，研究包括160例急性心力衰竭合并腎衰竭患者(eGFR：60 mL/min·1.73 m2)，發(fā)現(xiàn)在24 h和72 h，早期sST2測量可作為利尿劑(呋塞米)療效不佳的獨(dú)立預(yù)測因子；在急性心力衰竭和呼吸窘迫的患者中，利尿效果差的患者循環(huán)sST2水平更高，兩者呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)[23]，這有助于及時調(diào)整利尿用藥方案。研究伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的療效，國內(nèi)學(xué)者在經(jīng)過6個月的抗心衰藥物治療及隨訪后，發(fā)現(xiàn)加用伊伐布雷定治療的觀察組患者，治療總有效率為95.6%，明顯高于對照組(常規(guī)抗心衰藥物治療)的73.3%。在兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近的情況下，相較于對照組，觀察組患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張期末期內(nèi)徑(LVEDD)明顯改善，血清GDF-15、sST2水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)[24]。降低sST2值意味著更低的心血管風(fēng)險，sST2值變化可用于評估某藥物干預(yù)對心力衰竭患者的治療效果，幫助調(diào)整治療方案，判斷是否值得臨床推廣應(yīng)用。

5 展望

總結(jié)以上研究，可以明確sST2在診斷方面相較于BNP沒有突出優(yōu)勢，但BNP在管理心力衰竭方面有一定局限性。早期篩查檢測不普及、無法鑒別最需積極治療的高風(fēng)險患者、無法實(shí)時調(diào)整藥物劑量、患者出院后難以監(jiān)控、無法知道再入院的風(fēng)險有多高等是目前心力衰竭管理的缺陷。sST2是急性和慢性心力衰竭預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子。sST2之于心力衰竭就像HbA1c之于糖尿病。由于sST2隨患者病情變化而迅速變化，且具有穩(wěn)定的生物變異性，不受諸多混雜因素影響，sST2動態(tài)監(jiān)測水平升高是未來MACE的強(qiáng)有力預(yù)測指標(biāo)。sST2與多個標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，其預(yù)測性能更好。sST2的上述優(yōu)點(diǎn)可能為基層醫(yī)師解決上述缺陷提供一種方便的方法，幫助我國在大力發(fā)展基層醫(yī)療、分級診療的情況下，更好地監(jiān)測門診流動患者的臨床狀態(tài)，幫助高風(fēng)險患者及時獲得良好的救治，這可以一定程度上緩解我國醫(yī)療保健系統(tǒng)的重?fù)?dān)，更加合理有效地利用醫(yī)療資源，有效減少醫(yī)療資源的消耗。但是目前sST2的治療指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)還未建立，在評估預(yù)后和指導(dǎo)治療方面仍留有爭議，存在很大的發(fā)展空間[25]。這應(yīng)該在更多具有嚴(yán)格設(shè)計(jì)和高度同質(zhì)性的研究中進(jìn)一步評估。