徐慶杰 薛曉艷

成人Still病(Adult-onset still′s disease，AOSD)是一組病因及發(fā)病機制不明，以高熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛為主要表現(xiàn)，伴有周圍粒細胞增高，肝、脾及淋巴結(jié)腫大等多系統(tǒng)受累的一組臨床綜合征。AOSD起病方式不一，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，無特異性診斷方法，誤診率高[1]。我科收治的以發(fā)熱伴小腿腫脹及黃疸起病的2例AOSD患者曾被誤診為感染及藥物性肝損傷，現(xiàn)對此進行報道并結(jié)合文獻進行誤診分析。

1 臨床資料

病例1：男，29歲，主因：發(fā)熱伴咽痛2周，左小腿腫脹1周。入院前2周患者出現(xiàn)發(fā)熱伴咽痛，體溫最高40℃，無其他不適，外院診斷扁桃體炎，抗炎治療1周后好轉(zhuǎn)，后出現(xiàn)左小腿酸脹，予針灸等治療后無效，完善左小腿核磁提示膿腫，但穿刺后無膿液引出，抗炎治療1周后無緩解，收入我科。既往體健。查體：T 36.9℃，HR 85次/min，RR 16次/min，BP 125/62mmHg。心肺腹部查體陰性。右下肢無水腫，左小腿、左足腫脹明顯，左小腿皮膚間斷有紅腫。病理征陰性。輔助檢查：ALT 219.0IU/L，AST 102.6IU/L，ALP 356.0IU/L，γ-GGT 346.0IU/L。入院診斷：左小腿腫脹原因待查，肝功能不全。入院后檢查：WBC 11.55×109/L，N 88.8%，HGB 131g/L，PLT 389×109/L；CRP 251.3ng/ml，ESR 88mm/h；支原體、衣原體及病毒陰性，免疫相關(guān)指標(biāo)陰性，血清鐵蛋白651.76ng/ml；ALT 235.4IU/L，AST 108.2IU/L，TBIL 38.99μmol/L，DBIL 15.35 μmol/L，IgG 1630mg/dl，IgA 518mg/dl，IgM及總IgE陰性。

治療：結(jié)合病史及輔助檢查，根據(jù)Yamaguchi[2]標(biāo)準(zhǔn)，該患者發(fā)熱＞39℃,間歇≥1周；WBC＞10×109/L，N＞80%；咽痛；肝功能異常及ANA和RF陰性；考慮AOSD。予甲強龍160mg×3d治療，后逐漸減量至80mg、60mg，后改為甲潑尼龍40mg口服，并根據(jù)情況逐漸下調(diào)激素用量，同時給予保肝藥物等對癥治療?；颊甙Y狀逐漸好轉(zhuǎn)至消失，復(fù)查小腿核磁未見明顯異常。治療9d后出院。

病例2：女，61歲，主因：皮膚黃染4d。入院前4d患者服湯藥后發(fā)現(xiàn)皮膚黃染，無其他不適，查TBIL 125.4μmol/L，DBIL 81.9μmol/L，IBIL 43.5μmol/L；WBC 21.18×109/L，N 94.3%，HGB 71g/L，PLT 100×109/L；Cr 171.7μmol/L，ALP 459.4IU/L，γ-GGT 181.2 IU/L，A1b 25.2g/L；為進一步診治收入消化科。既往糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變3年余。高血壓病3年余，9個月前因貧血行骨髓活檢（未見異常）；8個月前診斷：心功能不全、竇性心動過緩、交界性逸搏。6個月前診斷：慢性腎功能不全、糖尿病腎病可能性大，腎性貧血。近半年因反復(fù)惡心嘔吐、反酸服用中藥治療。否認其他病史。查體：T 36.7℃，HR 79次/min，RR 18次/min，BP 100/65mmHg，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，鞏膜黃染，心肺腹部陰性，雙下肢無水腫。入院診斷：黃疸原因待查，藥物性肝損傷？膽管癌？病毒性肝炎？糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變，高血壓，慢性腎功能不全、糖尿病腎病可能性大，腎性貧血，心功能不全，低蛋白血癥。入院后檢查：WBC 45.88×109/L，N 98.7%，HGB 74g/L，PLT 142×109/L；BNP 1746 pg/ml。CRP 288.65ng/ml，ESR 31mm/h，PCT 1.09ng/ml。TBIL 164.5μmol/L，DBIL 107μmol/L。層粘連蛋白203.04ng/ml，透明質(zhì)酸＞1 000ng/ml。CEA 6.70ng/ml，CA-125 236.6U/ml，CA-199 38.75 U/ml，細胞角蛋白19片段7.11ng/ml。CA-50 55.4U/ml。類風(fēng)濕因子（RF）IgM 64.7IU/ml，RF IgG 75.5U/ml，抗心磷脂抗體IgM 19.3MPLU/ml，抗β2糖蛋白1抗體IgM 51.6AU/ml。補體C3 68.2 mg/dl。淋巴細胞亞群：CD3 52.9%，CD4 28.8%，總T淋巴細胞計數(shù)344/μl，輔助T淋巴細胞計數(shù)192/μl，抑制T淋巴細胞計數(shù)137/μl。自身抗體譜：ANA 1:80，余陰性。血清鐵蛋白 1 685.84 ng/ml。

治療：患者因病情重，入院第2天由消化科轉(zhuǎn)我科治療，轉(zhuǎn)入后予強化抗感染，同時保肝、床旁血液凈化等清除炎癥介質(zhì)、穩(wěn)定臟器功能，間斷輸注血制品等治療?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)。但第3天患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.0℃，多于下午、夜間出現(xiàn)，有畏寒、無寒戰(zhàn)，伴雙下肢皮疹，以雙膝關(guān)節(jié)周圍最為顯著，雙下肢疼痛加重。因腫瘤標(biāo)志物升高，考慮不除外腫瘤所致發(fā)熱，但CT提示未見明確占位性病變。因此考慮腫瘤的可能性不大。血培養(yǎng)陰性，調(diào)整抗生素繼續(xù)抗感染治療，但患者仍發(fā)熱，體溫峰值無明顯下降，且皮疹面積較前擴大，張力偏高，疼痛持續(xù)加重。根據(jù)Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)，該患者T＞39℃；不典型皮疹；WBC＞10×109/L，N＞80%；淋巴結(jié)腫大及肝功能異常；考慮AOSD。于發(fā)熱第5天加用甲強龍80mg，加用激素后患者體溫正常，皮疹逐漸消退，雙下肢疼痛好轉(zhuǎn)。甲強龍80mg×3天后減為60mg×3天，后停藥，患者轉(zhuǎn)普通病房治療。

2 討論

AOSD發(fā)病率約為1.6%，國外報道AOSD發(fā)病年齡以18～25歲為主，50歲以上的老年人少見[3]。本研究的2例患者均不在多發(fā)年齡范圍內(nèi)。本病的確切病因和發(fā)病機制尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認為與感染、遺傳及機體的免疫異常有關(guān)[4]。病例1以發(fā)熱、咽痛起病，考慮與感染有關(guān)；病例2以肝損起病，但多種免疫指標(biāo)均存在異常，考慮與免疫異常有關(guān)。AOSD起病方式不一，以發(fā)熱伴小腿腫脹起病的病例少有報道；而以肝損起病的病例卻在逐年增加，國內(nèi)報道肝損的發(fā)生率為51.9%～86.8%[5]，國外報道3/4的患者出現(xiàn)肝酶升高和肝腫大。AOSD臨床表現(xiàn)多樣，據(jù)鈴木康夫等[6]報道，AOSD的臨床表現(xiàn)可為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛(部分關(guān)節(jié)炎)、皮疹、咽痛、淋巴結(jié)腫大、脾腫大、體重減輕、肌痛、藥物過敏、肝腫大、腎損害、胸膜炎、心包炎及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)等。

AOSD 缺乏特定的實驗室檢查證據(jù),且癥狀與許多疾病相似。目前有較多的標(biāo)準(zhǔn)用于該病的診斷,敏感性最好且最常用的是Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)。因診斷標(biāo)準(zhǔn)不一， 臨床極易出現(xiàn)誤診或漏診。病例1初期發(fā)熱伴咽痛，考慮扁桃體炎、上呼吸道感染等，后來出現(xiàn)小腿腫脹、肌痛，小腿經(jīng)核磁檢查示膿腫，但穿刺并無膿性液體引出。據(jù)鈴木康夫總結(jié)的臨床表現(xiàn)肌痛發(fā)生率高達56%[6]。根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)，結(jié)合Yamaguchi 標(biāo)準(zhǔn)，我們考慮AOSD。經(jīng)過糖皮質(zhì)激素的治療，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，小腿經(jīng)核磁檢查示膿腫消失。這也證明感染可能是本病的病因。病例2基礎(chǔ)疾病較多，入院后開始發(fā)熱，且炎癥指標(biāo)偏高、腫瘤標(biāo)志物升高，考慮不能除外感染加重或腫瘤性因素，后完善相關(guān)檢查、篩查感染灶后無明確感染加重部位，調(diào)整抗生素治療效果欠佳，行CT檢查未見明顯占位情況，因此排除感染加重或腫瘤性因素；患者RF陽性，但其他類風(fēng)濕相關(guān)指標(biāo)均陰性，考慮不除外假陽性可能，后復(fù)查RF明顯下降。且有研究表明AOSD患者體內(nèi)存在細胞免疫和體液免疫的異常，表現(xiàn)在病變的滑膜組織中有淋巴細胞和漿細胞浸潤伴淋巴濾泡形成，滑膜內(nèi)層有IgG、IgM、RF和補體的存在[7]，因此RF陽性并不能絕對排除AOSD可能?；颊逜NA抗體1:80，雖然呈陽性，但滴度很低，且其他自身抗體譜均為陰性，因此不足以說明存在自身免疫性疾病，且部分患者的血清中可檢測到自身抗體，還可檢測出血清總補體的降低、循環(huán)免疫復(fù)合物升高等異常[8]。淋巴細胞亞群提示免疫功能低下，抗心磷脂抗體陽性，血清鐵蛋白升高，ESR及CRP均升高，雖未行細胞因子檢測，但患者免疫功能受損，結(jié)合Yamaguchi 標(biāo)準(zhǔn)，考慮AOSD可能性極大。因此經(jīng)驗性加用糖皮質(zhì)激素，經(jīng)治療后療效顯著，患者病情明顯好轉(zhuǎn)。我們推測患者此后可能有發(fā)生自身免疫病或心磷脂抗體綜合征的傾向，因此需定期監(jiān)測免疫指標(biāo)。患者出現(xiàn)皮疹、肝功能異常、淋巴結(jié)腫大等臨床表現(xiàn)，不能除外合并巨噬細胞活化綜合征的可能。因未完善骨髓穿刺，無法明確是否存在骨髓嗜血現(xiàn)象。

我們的臨床體會認為具備以下條件可考慮本病：①不明原因的發(fā)熱，且無明顯的中毒癥狀，一般情況較好；②咽痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛；③皮疹或皮膚出現(xiàn)紅腫等；④淋巴結(jié)或肝脾腫大；⑤血清鐵蛋白升高；⑥血沉增快，CRP升高；⑦有肝功能損害；⑧血培養(yǎng)陰性；⑨抗生素治療欠佳；⑩細胞因子及免疫球蛋白檢測，如IL-6、TNF-α、INF-γ、IL-8、sIL-2R、IL-1等，可發(fā)現(xiàn)細胞因子的異常及體液免疫的異常。因此，有些疾病表現(xiàn)不典型，可能當(dāng)時不能完全滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)，若高度懷疑可經(jīng)驗性治療后觀察療效。若疾病進展完全滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)后，可能會延誤治療時機，增加患者痛苦及病死率。

結(jié)合文獻，我們對誤診原因進行總結(jié)：①該病臨床相對少見，臨床醫(yī)生對其熟悉度不夠，警惕性不高，尤其對于不典型或以其他表現(xiàn)起病者。②臨床表現(xiàn)無特異性，會相繼出現(xiàn)各種癥狀，且各癥狀出現(xiàn)的時間不同，表現(xiàn)不一。特別對于不典型者診斷更為困難。③目前國際上尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師對各診斷指標(biāo)的認識尚未統(tǒng)一，且AOSD是一種排他性診斷，因此診斷較為困難。④患者往往出現(xiàn)長期不明原因發(fā)熱，大量抗生素和退熱等藥物的應(yīng)用也給診斷造成一定的干擾和誤導(dǎo)。⑤常出現(xiàn)多種合并癥及并發(fā)癥，如巨噬細胞活化綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血、心肌炎、ARDS、血栓性血小板減少性紫癜、彌漫性肺泡出血、肺動脈高壓、感染性休克等。⑥與多種疾病鑒別困難：其一，發(fā)熱鑒別：需除外感染因素，可行病原體檢測，除外細菌、病毒及非特異性致病菌感染，并行影像學(xué)檢查，篩查感染灶，如果經(jīng)過多次調(diào)整抗生素治療無效，需考慮AOSD可能。其二，皮疹鑒別：主要與皮膚科相關(guān)疾病鑒別，觀察皮疹與發(fā)熱的關(guān)系，特別對于不典型皮疹，需結(jié)合其他臨床表現(xiàn)及實驗室檢查排除。其三，咽痛鑒別：與上呼吸道感染、扁桃體炎等鑒別。其四，肝功能異常鑒別：急性病毒性肝炎、肝膿腫、藥物性肝損害等均可有發(fā)熱和肝功能異常的表現(xiàn)，可通過實驗室及影像學(xué)檢查加以排除。因疾病的表現(xiàn)多樣及臨床復(fù)雜性，不易鑒別，因此，經(jīng)驗性治療就顯得尤為重要。

AOSD的病因不明，起病方式、首發(fā)癥狀及臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，實驗室檢查可見多個指標(biāo)異常，但并不具有特異性，極易誤診、漏診。因此，在臨床診治過程中需高度重視，仔細甄別，密切觀察患者病情變化，關(guān)注各項實驗室檢查指標(biāo)，積極拓展診療思路，綜合分析，及早診斷并給予及時有效的綜合治療，方能顯著改善患者預(yù)后。