柳潔，夏盼，潘春華，李航，王澤穎

我國急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1］。由于卒中后腦組織缺血、缺氧以及代謝產(chǎn)生大量毒性物質(zhì)，可發(fā)生缺血性損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，患者通常預(yù)后不良［2］。因此，盡早實(shí)現(xiàn)血管再通，獲得血流再灌注，阻止梗死進(jìn)展是治療本病的重點(diǎn)。血管再通治療是美國心臟/卒中協(xié)會(huì)推薦的AIS有效治療方式，主要包括靜脈溶栓和以機(jī)械取栓為代表的血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）［3］。然而，由于出血轉(zhuǎn)化、不良再灌注、再通后血管再閉塞及癲癇發(fā)作等各種因素的影響，近30%的AIS患者不僅未能從血管再通治療中獲益，反而在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)癥狀進(jìn)行性加重，發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）［4］。目前在臨床實(shí)踐中，尚無有效防治END的管理指南。本文闡述了AIS再通治療后END的診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制、預(yù)測(cè)因子、危險(xiǎn)因素及臨床治療的最新研究進(jìn)展。

1 END概念與標(biāo)準(zhǔn)

END通常是指AIS發(fā)病后短期內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)功能進(jìn)行性、進(jìn)展性惡化［5］。目前關(guān)于再通治療后發(fā)生END的研究結(jié)果不盡相同，其主要原因是END缺乏統(tǒng)一的名稱及診斷標(biāo)準(zhǔn)。END也被稱作進(jìn)展性卒中、惡化性卒中、進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能缺損等；歐洲急性卒中協(xié)會(huì)將24 h內(nèi)斯堪的納維亞卒中量表（scandinavian neurological stroke scale，SSS）中運(yùn)動(dòng)或語言功能評(píng)分較基線增加2分及以上診斷為END；西班牙神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究所將48 h內(nèi)加拿大卒中量表（canadian neurological scale，CNS）評(píng)分較治療前增加1分及以上診斷為END；新英格蘭醫(yī)學(xué)中心則將發(fā)病24～72 h內(nèi)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分較基線增加4分及以上作為END的判定標(biāo)準(zhǔn)。盡管END的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，但目前大部分專家認(rèn)為其表現(xiàn)為一定時(shí)間窗內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀的加重。因此，統(tǒng)一END的名稱及診斷標(biāo)準(zhǔn)的問題亟待解決。

2 再通治療后圍手術(shù)期END的發(fā)病機(jī)制

2.1 出血轉(zhuǎn)化 近期研究發(fā)現(xiàn)，46%的AIS患者行EVT治療后易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化［6］，出血轉(zhuǎn)化的高發(fā)生率可增大AIS患者再通治療后END的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［7］。另有研究發(fā)現(xiàn)，接受靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療的AIS患者出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率較接受標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療者更高，且其發(fā)生率與纖溶藥物的使用劑量有關(guān)［8］。以上研究均表明不良的再通治療可誘導(dǎo)出血轉(zhuǎn)化，從而增加END的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。出血轉(zhuǎn)化的病理機(jī)制為急性缺血事件再灌注損傷引起腦微血管系統(tǒng)的破壞［9］。因此，出血轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)的END可能是由溶栓后多種機(jī)制引起缺血-再灌注損傷導(dǎo)致，例如血腦屏障通透性增加、自由基過度積累、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載等。

2.2 不良的再灌注狀態(tài) 再通治療的目的是使局部缺血區(qū)快速獲得血流灌注，避免其進(jìn)展為不可逆損傷，因此再通治療是以獲得有效的血流再灌注為目的，而非單純的血管再通。有文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)EVT治療的AIS患者血管再通率超過70%［10］。盡管如此，仍有部分患者神經(jīng)功能未見明顯改善，甚至有患者在經(jīng)EVT治療且術(shù)后無并發(fā)癥的前提下出現(xiàn)無效再通，神經(jīng)功能未改善，且在24 h內(nèi)出現(xiàn)END［11］。Fabritius等［12］研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者行EVT治療后24 h內(nèi)發(fā)生癥狀惡化的決定性因素是不良的再灌注狀態(tài)。以上研究提示雖然再通治療實(shí)現(xiàn)了血管再通，但不代表缺血腦組織可獲得有效的再灌注，部分患者經(jīng)EVT治療成功再通后仍發(fā)生病情惡化的原因可能與側(cè)支血管狀態(tài)不良、缺血再灌注損傷等導(dǎo)致的不良再灌注有關(guān)。

2.3 血管再閉塞 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，再通治療后血管再閉塞與END的發(fā)生有關(guān)。rt-PA在溶栓治療時(shí)釋放了血栓中的凝血酶，并激活組織因子，促使患者體內(nèi)凝血酶升高，血液呈高凝狀態(tài)，使纖維蛋白和血小板沉積聚集，再次造成動(dòng)脈狹窄或閉塞，從而加重臨床癥狀。有文獻(xiàn)報(bào)道，大血管閉塞AIS患者接受機(jī)械取栓治療后，每5例中就有大約2例發(fā)生血管再閉塞［13］。另有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械取栓后血管再閉塞與血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，取栓操作可能會(huì)損傷血管內(nèi)膜，使脂核、膠原蛋白等促凝成分暴露，觸發(fā)凝血機(jī)制，造成血管再閉塞，使病情惡化［14］。Marto等［15］則認(rèn)為，機(jī)械取栓后血管再閉塞是因?yàn)闅埩舻难ㄋ槠跃哂懈叨戎滤ㄐ?，可成為血小板和凝血因子集結(jié)的病灶，從而造成繼發(fā)性神經(jīng)功能損傷。因此，患者在干預(yù)治療結(jié)束后應(yīng)定期進(jìn)行顱腦血管成像，監(jiān)測(cè)并處理血栓或狹窄的形成。

2.4 早期癲癇發(fā)作 腦組織缺血、缺氧的情況下，癲癇發(fā)作會(huì)增加梗死面積，加重腦組織損傷。有文獻(xiàn)報(bào)道，AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生END與早期癲癇發(fā)作相關(guān)［16］。rt-PA溶栓劑和大腦皮質(zhì)缺血會(huì)增加早期癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［17］。一方面，rt-PA溶栓劑的神經(jīng)毒性作用可能降低腦實(shí)質(zhì)的致癇閾值；另一方面，皮質(zhì)缺血區(qū)釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，使神經(jīng)元癇樣放電，從而誘導(dǎo)癲癇發(fā)作，加速本已灌注不足或脆弱的神經(jīng)細(xì)胞死亡。然而，目前關(guān)于rt-PA神經(jīng)毒性的報(bào)道不多，對(duì)于rt-PA在何種程度上可引發(fā)神經(jīng)毒性負(fù)面影響尚未知，因此仍需大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2.5 早期復(fù)發(fā)性缺血性卒中（early recurrent ischemic stroke，ERIS）ERIS是指根據(jù)臨床癥狀和影像檢查顯示，除血管再閉塞和原位血栓進(jìn)展外，在新的獨(dú)立動(dòng)脈供血區(qū)域發(fā)生的缺血性卒中。有研究發(fā)現(xiàn)，大血管閉塞的AIS患者在進(jìn)行機(jī)械取栓時(shí)，會(huì)因血栓逃逸而累及新的動(dòng)脈供血區(qū)域，導(dǎo)致ERIS發(fā)生，從而使神經(jīng)功能損害程度加重［18］。故EVT治療前介入醫(yī)師應(yīng)充分評(píng)估血栓性質(zhì)，以降低術(shù)后END的風(fēng)險(xiǎn)。Awadh等［19］則發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)靜脈溶栓治療后發(fā)生END亦與ERIS有關(guān)，且有房顫病史者的發(fā)病率更高，其原因可能是靜脈溶栓誘導(dǎo)心源性栓子脫落并隨血液流動(dòng)而堵塞新的區(qū)域。目前影像檢查無法直接確定栓子來源，歐洲心律學(xué)會(huì)在關(guān)于房顫患者口服抗凝劑的實(shí)用指南中不建議接受抗凝治療的房顫患者梗死后進(jìn)行靜脈溶栓［20］，這也間接印證了栓子可能來源于心臟。

3 再通治療后END的預(yù)測(cè)因子

3.1 擴(kuò)散與灌注成像不匹配 一般來說，腦組織持續(xù)缺血、缺氧，梗死核心會(huì)隨時(shí)間延長而逐漸覆蓋整個(gè)缺血半暗帶，造成不可逆性損傷。臨床應(yīng)用擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）評(píng)估梗死核心，灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI）評(píng)估低灌注區(qū)域。DWI與PWI不匹配，即灌注加權(quán)像大于擴(kuò)散加權(quán)像的區(qū)域?yàn)槿毖氚祹В?1］。能否及時(shí)挽救缺血半暗帶與患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸有關(guān)。Pistocchi等［22］發(fā)現(xiàn)DWI與PWI不匹配的患者在時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行再通治療獲益較大，而超時(shí)間窗的無效再通則會(huì)發(fā)生生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重神經(jīng)功能的損傷。此外，正確認(rèn)識(shí)和判斷缺血半暗帶對(duì)于指導(dǎo)診療方案和判斷預(yù)后轉(zhuǎn)歸也有重要意義。Gawlitza等［23］研究發(fā)現(xiàn)，DWI與PWI不匹配區(qū)域越大的患者再通治療后神經(jīng)功能受損越明顯，其原因可能是DWI與PWI不匹配區(qū)域越大，表示缺血半暗帶區(qū)域越大，且該區(qū)域還包含良性缺血區(qū)（神經(jīng)功能受損，但組織完整性保持較好，未進(jìn)展為梗死，可自行恢復(fù)功能的區(qū)域），這可導(dǎo)致預(yù)估的半暗帶面積大于實(shí)際面積，溶栓治療時(shí)會(huì)因過度溶栓而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，DWI與PWI不匹配可作為識(shí)別END的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。

3.2 臨床神經(jīng)功能缺損程度-影像表現(xiàn)不匹配AIS患者臨床神經(jīng)功能缺損程度與梗死核心體積是否匹配可作為判斷預(yù)后轉(zhuǎn)歸的一個(gè)重要依據(jù)。臨床應(yīng)用NIHSS評(píng)分來評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度，梗死核心體積則是以Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（alberta stroke program early CT score，ASPECTS）進(jìn)行量化評(píng)估。有研究發(fā)現(xiàn)，NIHSS評(píng)分與CT平掃ASPECTS評(píng)分不匹配，即神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重但梗死核心體積較小，提示存在可被搶救的組織缺血區(qū)［24］。另有研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者NIHSS評(píng)分與DWI上ASPECTS評(píng)分的匹配程度越差，提示可搶救的缺血區(qū)范圍越大，臨床與影像的不匹配可作為識(shí)別END的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［25］。有研究顯示，AIS患者的組織缺血區(qū)從外向內(nèi)依次為良性缺血區(qū)、缺血半暗帶和梗死核心區(qū)，其中半暗帶和良性缺血區(qū)統(tǒng)稱為“非梗死核心低灌注區(qū)”［5］。NIHSS評(píng)分反映的是所有組織缺血區(qū)因缺血性損傷造成的神經(jīng)功能缺損，而ASPECTS評(píng)分僅反映梗死核心，臨床與影像不匹配說明有較大的非梗死核心低灌注區(qū)［26］。因此，對(duì)于病情動(dòng)態(tài)變化的卒中患者來講，無效的再通治療會(huì)使其非梗死核心低灌注區(qū)域進(jìn)展為梗死核心區(qū)，導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化。

3.3 血栓的影像征象 血管再通治療的靶點(diǎn)是血栓本身，血栓主要由紅細(xì)胞、纖維蛋白、血小板、白細(xì)胞等組成，不同血栓內(nèi)各成分比例不同。有研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者CT上大腦中動(dòng)脈高密度征（hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）［27］、磁敏感加權(quán)成像（susceptibilitu weighted imaging，SWI）上磁敏感血管征（susceptibility vessel sign，SVS）［28］均與再通治療后END的發(fā)生有關(guān)，提示血栓構(gòu)成成分尤其紅細(xì)胞和纖維蛋白的相對(duì)比例可能影響再通治療的效果。因此，識(shí)別血栓成分在AIS血運(yùn)重建方面具有重要意義。一些關(guān)于機(jī)械取栓中血栓成分與影像關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，HMCAS［29］和SVS［30］均與血栓含紅細(xì)胞比例呈正相關(guān)，兩者皆可作為診斷富含紅細(xì)胞血栓的重要依據(jù)。rt-PA對(duì)纖維蛋白具有特異性親和力，可發(fā)揮選擇性溶栓作用。有研究證實(shí)，富含紅細(xì)胞的血栓對(duì)rt-PA反應(yīng)的敏感性不及富含纖維蛋白的血栓，溶栓治療后早期再通的可能性較低，易發(fā)生END［31］；而機(jī)械取栓則對(duì)富含紅細(xì)胞的血栓療效更好［30］。其原因可能是高含量紅細(xì)胞會(huì)破壞血栓中纖維蛋白的結(jié)構(gòu)，使血栓黏度和硬度降低，從而減小機(jī)械取栓的難度［32］；相反，高含量纖維蛋白則使血栓更加牢固和粘連，且富含纖維蛋白的血栓摩擦系數(shù)較高［33］，會(huì)增加機(jī)械取栓的難度，并延長取栓操作的時(shí)間，容易加重神經(jīng)損傷。結(jié)合以上研究，臨床治療中可依據(jù)血栓成分與影像征象之間的聯(lián)系，采取不同的血管再通方法，以降低END的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 再通治療后END的危險(xiǎn)因素

4.1 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄閉塞性疾病 一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，再通治療后發(fā)生END與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄閉塞性疾病有關(guān)［34］。大動(dòng)脈狹窄閉塞的患者靜脈溶栓后會(huì)增加栓子遠(yuǎn)端遷移的風(fēng)險(xiǎn)，從而擴(kuò)大腦缺血范圍，加劇神經(jīng)功能惡化。此外，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者在進(jìn)行機(jī)械取栓操作時(shí)，血管內(nèi)膜的不穩(wěn)定斑塊容易破損并擴(kuò)大損傷面積，同時(shí)血管因動(dòng)脈粥樣硬化而發(fā)生的狹窄、受壓、彎曲、分叉等均可加大取栓難度，延長術(shù)中操作時(shí)間，導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)功能損害。

4.2 高血糖 有研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白水平較高的AIS患者血管再通治療后更易發(fā)生END［35］，且AIS早期管理指南建議AIS患者靜脈滴注rt-PA前需進(jìn)行血糖檢測(cè)［3］，以防止血糖過高影響溶栓效果。因此，再通治療后END的發(fā)生可能與高血糖有關(guān)。慢性高血糖的長期作用，使微血管結(jié)構(gòu)和功能受損發(fā)生微血管病變，會(huì)增加靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)導(dǎo)致側(cè)支血管代償不足，從而加重腦組織的缺血性損傷。急性高血糖則會(huì)通過誘導(dǎo)乳酸酸中毒、血腦屏障破壞、自由基過度產(chǎn)生等致使神經(jīng)功能損傷加重。

4.3 血壓變化 近期研究均表明，AIS患者經(jīng)EVT治療成功再通后，血壓變化與END存在關(guān)聯(lián)［36］。Fan等［37］研究認(rèn)為，溶栓后較高的收縮壓與不良的預(yù)后有關(guān)。臨床試驗(yàn)證實(shí)，血壓變動(dòng)會(huì)引起再灌注狀態(tài)的改變，較低水平的血壓可降低高灌注綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，但也因此增加再灌注不足導(dǎo)致梗死進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加［38］?？梢姡偻ㄖ委熀笱獕汗芾砟繕?biāo)是復(fù)雜的。目前，各研究對(duì)再通治療后應(yīng)維持的最佳血壓目標(biāo)尚不一致，其中有研究建議EVT治療后24 h內(nèi)收縮壓在130～185 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［36］，另有研究則主張血壓維持在160 mmHg以下可改善臨床預(yù)后［39］。

4.4 生化機(jī)制

4.4.1 炎癥反應(yīng) 缺血性腦損傷可招募和激活中性粒細(xì)胞，促使中性粒細(xì)胞隨紅細(xì)胞、纖維蛋白沉積并阻塞毛細(xì)血管，從而使側(cè)支血管開放不足，導(dǎo)致END發(fā)生。此外，已梗死的區(qū)域作為潛在的致炎因子，可使白細(xì)胞在缺血區(qū)周圍活化、增多，釋放大量自由基和溶蛋白酶等，從而破壞缺血區(qū)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，加重神經(jīng)功能缺損。Sun等［40］研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值高時(shí)，易激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答，使其攻擊缺血區(qū)的神經(jīng)元細(xì)胞，從而加重腦損傷。

4.4.2 興奮性氨基酸毒性 腦組織缺血缺氧數(shù)分鐘內(nèi)會(huì)發(fā)生興奮性氨基酸活化、蓄積，大量興奮性氨基酸尤其谷氨酸受體活化可增加細(xì)胞膜滲透性，離子穩(wěn)態(tài)失衡，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，引發(fā)興奮性氨基酸毒性，從而造成細(xì)胞壞死或凋亡。高濃度谷氨酸還會(huì)誘導(dǎo)梗死周圍細(xì)胞發(fā)生快速去極化，導(dǎo)致能量衰竭，使患者的神經(jīng)損傷加重［41］。此外，興奮性氨基酸毒性除了直接誘導(dǎo)END發(fā)生，還可利用其毒性作用間接觸發(fā)組織損傷后的致炎因子，引起炎癥反應(yīng)，使神經(jīng)功能損害加重［42］。

4.5 其他因素 腦白質(zhì)病變存在髓鞘脫失、血腦屏障受損和纖維素樣壞死等病理變化，這些病理改變可降低大腦對(duì)缺血性損傷的固有抵抗力，導(dǎo)致患者再通治療后仍發(fā)生神經(jīng)功能損傷［43］。血管源性水腫可能與靜脈溶栓后血腦屏障的破壞有關(guān)，嚴(yán)重的腦水腫會(huì)升高顱內(nèi)壓，形成腦疝，加重腦組織損傷［44］。大面積腦梗死患者病灶周圍分布大范圍的水腫帶，壓迫大面積毛細(xì)血管，溶栓后側(cè)支循環(huán)開放使水腫得以緩解，而大面積受損的毛細(xì)血管則發(fā)生應(yīng)激破裂，造成END發(fā)生［45］。此外，體溫升高、低氧血癥、麻醉劑的神經(jīng)毒性等因素均可致全身性功能狀態(tài)改變，亦與再通治療后END的發(fā)生密切相關(guān)。

5 END的早期預(yù)防與治療

AIS再通治療后發(fā)生END涉及多種復(fù)雜機(jī)制。因此，在臨床治療中應(yīng)遵循個(gè)體化針對(duì)性防治原則，密切關(guān)注患者的病情變化，并及時(shí)啟動(dòng)預(yù)防備案。在藥物治療方面，個(gè)體化應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)藥物依達(dá)拉奉抗氧化損傷，丁苯酞、胞二磷膽堿改善神經(jīng)功能損傷，他汀類藥物、尤瑞克林促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開放；在應(yīng)對(duì)血管再閉塞對(duì)END的影響方面，可予溶栓后聯(lián)合抗血小板藥物進(jìn)行預(yù)防性治療，例如應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑［46］；在確保EVT的安全性和有效性方面，國際指南主張符合大血管閉塞的患者在EVT術(shù)前進(jìn)行靜脈注射rt-PA預(yù)處理，旨在通過加強(qiáng)靜脈纖溶的作用，來減少血栓逃逸的風(fēng)險(xiǎn)，從而提高EVT成功率［47］。

綜上所述，再通治療后END是多種因素綜合作用的結(jié)果，規(guī)范統(tǒng)一其名稱及診斷標(biāo)準(zhǔn)，并明確其發(fā)病機(jī)制，是有效防治再通后END發(fā)生的關(guān)鍵。此外，目前研究表明END僅與缺血半暗帶的進(jìn)展有關(guān)，其他缺血區(qū)的病理進(jìn)展是否也與END有關(guān)尚需進(jìn)一步探究。