柴友龍

膽囊癌（gallbladder carcinoma，GBC）是指發(fā)生于膽囊（包括膽囊底部、體部、頸部以及膽囊管）的惡性腫瘤[1]，膽囊癌是膽道系統(tǒng)中少見的惡性腫瘤，膽囊癌發(fā)病率低于肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌[2]，我國膽囊癌發(fā)病率占同期膽道疾病的0.4%-3.8%，居消化道腫瘤第6位，但膽囊癌患者5年總體生存率僅為5%[3]，膽囊癌患者因早期無特異性癥狀，早期診斷率較低，大多數(shù)患者明確診斷時已經(jīng)進展至中晚期，常常失去治療最佳時機，所以通過對膽囊癌危險因素了解，從而提高膽囊癌患者早期診斷及治療。本文就通過對膽囊癌的危險因素研究進展學習，提高膽囊癌患者診斷及治療。

1 危險因素

1.1 膽囊結(jié)石、膽囊炎

1.1.1 膽囊結(jié)石、膽囊炎 膽囊結(jié)石（gallbladder stones，GS）是世界范圍內(nèi)最常見的膽管疾病之一，國內(nèi)文獻報道，我國膽囊結(jié)石的發(fā)病率9%～10%，自然人群發(fā)生率為7.8%，膽囊結(jié)石患者是無膽囊結(jié)石患者患膽囊癌風險的13.7倍。膽囊結(jié)石和膽囊炎兩種疾病相互影響，膽囊結(jié)石造成的膽囊組織慢性炎癥與膽囊腫瘤關系密切，約85%的膽囊癌患者合并膽囊結(jié)石[4]。研究表明，膽囊結(jié)石的機械性刺激和膽囊慢性炎癥使黏膜上皮發(fā)生反復損傷再生修復上皮異型化，膽囊黏膜化生則是膽囊癌重要的癌前病變[5]。隨著膽囊結(jié)石的重量、體積和大小的增加，膽囊黏膜上皮的病變嚴重程度也相應增加[6]，單個結(jié)石直徑＞3 cm膽囊結(jié)石患者患膽囊癌的風險是結(jié)石直徑＜1 cm膽囊結(jié)石患者的10 倍[7]。

1.1.2 瓷化膽囊 瓷化膽囊是膽囊壁因鈣化而形成質(zhì)硬、易碎和呈淡藍色的特殊形狀的膽囊的總稱。瓷化膽囊病因目前尚不清楚，有學者認為慢性膽囊炎的膽囊黏膜層有不同程度破壞，囊壁纖維化和點片狀鈣化，進一步可發(fā)展為整個膽囊壁增厚和變硬，形成所謂的瓷化膽囊[5]；也有學者認為瓷化膽囊與鈣代謝異常有關[8]。瓷化膽囊的黏膜則通過不典型增生而癌變，有研究表明約25%的瓷化膽囊與膽囊癌發(fā)生高度相關[9]。

1.1.3 黃色肉芽腫性膽囊炎 黃色肉芽腫性膽囊炎（thogranulomatous cholecystiti，XGC）是一種以膽囊慢性炎癥為基礎，伴膽囊肉芽腫、重度纖維化增生及泡沫樣組織細胞為特征的炎性病變。XGC的病因目前尚不清楚，其病變特點是彌漫性破壞性炎癥過程，膽囊壁被泡沫細胞和巨噬細胞浸潤，導致增生性纖維化[10]。XGC長期慢性進展是否會轉(zhuǎn)變?yōu)槟懩野壳罢f法不一。有文獻報道XGC具有惡變傾向，甚至同時伴有膽囊癌共存現(xiàn)象[11]。

1.2 膽囊息肉 膽囊息肉（gallbladder polyps，GBP）又稱為膽囊息肉樣病變（polypoid lesion of gallbladder，PLG），是指膽囊壁向囊腔內(nèi)呈息肉樣隆起的一類病變，發(fā)病率約為0.3%～9.5%[12]。膽囊息肉的發(fā)病原因及形成機制較為復雜，結(jié)合目前研究來看，膽囊息肉形成風險因素包括：年齡、性別、血脂異常、BMI等[13]。從病理學角度，包含腫瘤性息肉如各種腺瘤，還包括非腫瘤性息肉如膽固醇息肉、增生性息肉等。目前國內(nèi)常將其分為以下5類：1）膽固醇性息肉；2）炎癥性息肉；3）膽囊腺肌病、腺肌瘤；4）腺瘤性息肉；5）增生性息肉。國內(nèi)外研究資料表明膽囊息肉以良性病變?yōu)橹?，約占80%～90%；惡性病變較少，所有惡性病變中腺癌占絕大多數(shù)。呂文才等[14]分析指出膽囊息肉的生長時間，患者的年齡，合并膽囊結(jié)石，息肉是否單發(fā)，以及患者的性別這5個因素是預測膽囊息肉癌變最有價值的指標，而膽囊息肉直徑大于1cm不是膽囊癌的危險因素。宋彥偉等[15]研究膽囊息肉420例發(fā)現(xiàn)當膽囊息肉直徑＞13 mm時，惡變風險明顯增高。有研究表明具有惡變傾向的膽囊息肉有以下特征：1）直徑≥10 mm；2）合并膽囊結(jié)石膽囊炎；3）單發(fā)息肉或無蒂息肉，息肉生長速度快（生長速度＞3 mm/6個月）；4）腺瘤樣息肉[16]。

2 可能的危險因素

2.1 膽囊腺肌癥 膽囊腺肌癥（gallbladder adenomyomatosis，GA）是膽囊的一種非炎癥性、非腫瘤性增生性病變，臨床無特異性癥狀，病理特征為膽囊腺體和肌層過度增生，合并黏膜層陷入肌層形成羅-阿氏竇（Rokitansky-Ashoffsinuse，RAS）[17]。膽囊腺肌癥的病因不能明確，可能與遠端膽道狹窄或神經(jīng)源性功能障礙、膽囊結(jié)石或慢性膽囊炎等因素有關[18]。膽囊腺肌癥與膽囊癌存在共同危險因素，如膽囊結(jié)石、慢性膽囊炎、胰膽管匯合異常等因素，但膽囊腺肌癥形成后是否會進一步促使膽囊癌變?nèi)源芯浚?991年，Aldridge等[19]最先指出膽囊腺肌癥是膽囊癌的一種癌前病變，目前部分學者認為膽囊腺肌癥可能進展為膽囊癌，但也有研究結(jié)果不支持這一觀點。從基因角度上來看，沒有足夠證據(jù)證實膽囊腺肌癥是膽囊癌的一種癌前病變[18]。

2.2 膽道感染

2.2.1 EB病毒 大量研究表明，炎癥與腫瘤之間關系密切，是誘發(fā)膽囊癌的重要因素[20]。EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一種人皰疹病毒科亞科中唯一能引起人類感染的淋巴濾泡病毒，目前認為，EB病毒與許多惡性淋巴瘤和上皮源性腫瘤有關，全球1%的惡性腫瘤與EB病毒有關[21]。段建峰等[22]通過對膽囊癌患者石蠟標本采用熒光原位雜交（FISH）法進行了腫瘤細胞EBV抗體檢測，提示膽囊癌與EB病毒感染有關，且膽囊癌和膽囊良性疾病患者EB病毒感染的發(fā)生率不同。目前國內(nèi)外有關 EB病毒與膽囊癌關系的研究較少，只證實部分膽囊癌患者存在EB病毒感染，但EB病毒是獨立的致癌因素，還是在其他高危致癌因素下促進腫瘤的發(fā)生，以及其具體的致癌機制尚待深入研究[23]。

2.2.2 傷寒沙門菌 傷寒沙門菌是胞內(nèi)寄生菌，在肝、脾、腎、膽囊等器官中繁殖，能引起以發(fā)熱為主的全身性系統(tǒng)傳染病，以熱帶、亞熱帶地區(qū)多見。在全身感染階段，傷寒沙門菌可從肝臟進入膽囊并引起膽囊的急性炎癥（膽囊炎）或長期在膽囊內(nèi)存在，大約80%～90%慢性傷寒感染者有膽結(jié)石[24]。流行病學調(diào)查顯示傷寒沙門菌和膽囊癌之間有確切的聯(lián)系。慢性傷寒帶菌狀態(tài)引發(fā)腫瘤的確切致病過程還未清楚，目前研究表明，腸內(nèi)細菌對膽汁鹽的降解產(chǎn)物可能導致了腫瘤的產(chǎn)生[25]。

2.2.3 螺桿菌 螺桿菌（Helicobacter）是對螺旋形棒狀桿菌的總稱，研究表明，螺桿菌感染可能與肝臟及膽道系統(tǒng)疾病，例如膽石癥、慢性膽囊炎、膽管癌、肝細胞癌等相關[26]。黃俊等[27]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽囊癌患者膽囊黏膜和膽汁中存在Hp感染，且感染率高，初步提示膽道系統(tǒng)Hp感染與膽囊癌有關。

2.3 年齡、性別 年齡是惡性腫瘤發(fā)病的主要因素之一，惡性腫瘤發(fā)病隨年齡增加而快速上升，膽囊癌的平均發(fā)病年齡為71.55歲，膽囊癌男女發(fā)病率比例大約為1:3[28]。有研究表明，雌激素、孕激素加速膽固醇內(nèi)源性合成可形成結(jié)石，引起膽道平滑肌松弛，增加膽汁中膽固醇分泌，增加膽囊癌的患病風險。絕經(jīng)年齡晚使得內(nèi)源性雌孕激素的累計分泌增加，女性生育次數(shù)多導致體內(nèi)雌、孕激素水平反復高，這些是女性膽囊癌患者的危險因素[29]。

2.4 胰膽管匯合異常 胰膽管匯合異常（pancreaticobiliary realjunction，PBM）是指在解剖學上胰膽管共同開口于十二指腸乳頭之前，形成一過長的共同管，在十二指腸外匯合的一種先天性畸形[30]。研究表明，胰膽管匯合異常時膽囊癌的發(fā)病率明顯上升，遠遠高于無胰膽管匯合異常者；并且發(fā)病年齡提前。在擴張的膽管和膽囊中，由于持續(xù)的炎癥和再生，細胞周期更替增強，這種增強的細胞周期轉(zhuǎn)換可能最終導致增生、發(fā)育不良和惡性腫瘤的發(fā)生[31]。

2.5 吸煙、飲酒 目前世界范圍內(nèi)有關膽道癌大樣本的流行病學研究尚不多見，吸煙、飲酒與膽道癌關系的研究不多且結(jié)果不一致。張學宏等[32]采用全人群病例對照研究對上海市區(qū)627例膽道癌新發(fā)病例以及按性別、年齡、頻數(shù)配對的959例人群對照，吸煙也許與肝外膽管癌、壺腹癌有聯(lián)系，未發(fā)現(xiàn)吸煙與膽囊癌的顯著性關聯(lián)；未發(fā)現(xiàn)飲酒與膽道癌的顯著性關聯(lián)。

2.6 超重、肥胖 肥胖癥在全世界范圍內(nèi)已達到流行病學水平[33]，超重和肥胖是癌癥發(fā)生的危險因素，也是影響癌癥患者生存率，增加其病死率的危險因素，流行病學研究表明，當個體體質(zhì)指數(shù)（BMI）在正?；A上每增加5kg/m2時，膽囊癌風險增加31%[34]，目前肥胖與膽道癌之間的聯(lián)系機制目前尚不清楚，有學者研究認為膽汁中膽固醇的高飽和度和內(nèi)源性雌激素水平較高都被認為可能與肥胖者中膽道癌的高發(fā)有關。張學宏等[35]研究發(fā)現(xiàn)肥胖尤其是青年時期肥胖可能是膽囊癌的一個危險因素，高腰臀圍比也可能會增加膽囊癌的危險性。

2.7 糖尿病 隨著糖尿病發(fā)生率逐年上升，大量的流行病學資料顯示，糖尿病和腫瘤之間有著密切相關性[36]。2010年美國糖尿病學會（ADA）和美國癌癥學會（ACS）聯(lián)合發(fā)表糖尿病與癌癥共識報告，報告指出糖尿病患者可能增膽囊癌的發(fā)生風險。

2.8 原發(fā)性硬化性膽管炎 原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，以肝內(nèi)和或肝外膽管炎癥和纖維化所致的多灶性膽管狹窄為特征，原發(fā)性硬化性膽管炎的特征是炎癥、纖維化和膽汁淤積相互作用。大量研究表明原發(fā)性硬化性膽管炎進展為惡性腫瘤的風險較高，以膽管癌最多見，原發(fā)性硬化性膽管炎患者由于膽囊內(nèi)的慢性炎癥和淤血也會增加膽囊發(fā)育不良和癌的風險[37]。

2.9 遺傳因素、環(huán)境因素 膽囊癌的發(fā)生具有強烈的地理和種族特征，遺傳、環(huán)境因素在疾病發(fā)生發(fā)展中有重要作用[38]。流行病學研究已經(jīng)確定了膽囊癌的發(fā)病率有地理和種族的顯著差異：美洲的印第安人高發(fā)，東南亞地區(qū)也比較高，但在美洲和世界的其他地區(qū)發(fā)病率較低。在種族及種族群體中的高患病率說明遺傳參與膽囊癌的發(fā)展。有研究表明，過度接觸化學品和污染物，如重金屬（如鎳和鎘）、殺蟲劑、輻射和氯乙烯以及工業(yè)污染物與膽囊癌相關風險增加有關。有動物研究證明暴露于亞硝胺、甲基膽蒽和鄰氨基偶氮酚會導致膽囊癌的發(fā)展[39]。

通過對膽囊癌的多種危險因素進行研究，了解其作用機制、癌變過程，有助于明確膽囊癌的高危人群，進而對其進行早期預防及診治；同時，對有效地預防膽囊癌的發(fā)生具有重要的臨床意義。