施榴紅

甲亢是妊娠期婦女最為常見的并發(fā)癥之一，屬于一種高危妊娠，妊娠前確診為甲亢和妊娠期發(fā)生甲亢均包含在內(nèi)[1]。妊娠合并甲亢發(fā)病率在國內(nèi)孕婦中可達(dá)2%，對產(chǎn)婦身心健康和胎兒生長發(fā)育均會造成嚴(yán)重影響[2]。目前，臨床上妊娠合并甲亢主要采用藥物治療，常用的兩種藥物為甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶，均具備顯著治療效果，能有效減少妊娠期并發(fā)癥，避免胎兒受到損害，治療范圍廣泛，但相關(guān)研究顯示，這兩種藥物均存在一定不良反應(yīng)[3]。為此，本研究將本院收治的69例妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者進(jìn)行分組，對比丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑治療甲亢的臨床效果，探討這兩種藥物對妊娠結(jié)局及胎兒的不同影響，深入分析各自的臨床優(yōu)勢，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月-2020年6月本院收治的妊娠合并甲亢患者69例，所有患者根據(jù)臨床癥狀、體征、相關(guān)檢查確診，符合文獻(xiàn)[4]《治療Graves甲亢專家共識（2010年）》中關(guān)于甲狀腺功能亢進(jìn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：具有甲狀腺腫大，高代謝，突眼等甲狀腺功能亢進(jìn)體征；血清總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平均升高，促甲狀腺激素（TSH）水平降低；單胎頭位；用藥前肝功能正常；患者對本組所涉及的藥物均能耐受；具備良好治療配合度。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肺、肝、腎等全身器官嚴(yán)重功能障礙；嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾??；惡性腫瘤；其他慢性病病史；溝通功能障礙；嚴(yán)重心腦血管疾?。粐?yán)重神經(jīng)、精神障礙；多次流產(chǎn)；肝臟損傷史。根據(jù)不同用藥分為甲巰咪唑組和丙硫氧嘧啶組，甲巰咪唑組34例，年齡最小20歲，最大35歲，平均（25.73±2.14）歲；甲亢病程最短15個月，最長46個月，平均（29.64±2.37）個月；孕周最短5周，最長18周，平均（9.08±0.86）周；初產(chǎn)婦20例，經(jīng)產(chǎn)婦14例。丙硫氧嘧啶組35例，年齡最小22歲，最大33歲，平均（27.81±2.35）歲；甲亢病程最短12個月，最長44個月，平均（30.16±2.62）個月；孕周最短7周，最長20周，平均（11.13±1.04）周；初產(chǎn)婦23例，經(jīng)產(chǎn)婦12例。兩組患者年齡、病程、孕周、產(chǎn)次等基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性?；颊呒捌浼覍僦橥猓鲃雍炇饏f(xié)議，本院倫理委員會已審批通過。

1.2 方法

兩組患者入組前4周禁止服用含碘藥物和食物，甲巰咪唑組給予甲巰咪唑片（德國默克公司，注冊證號H20120405，規(guī)格：5 mg×50片）口服治療，首發(fā)劑量1次/d，30 mg/次，對患者甲狀腺功能進(jìn)行定期檢查，等到患者病情改善后逐漸調(diào)整劑量為1次/d，5～10 mg/次，一直服用至孕晚期停藥。丙硫氧嘧啶組給予丙硫氧嘧啶（德國赫爾布蘭德制藥廠，注冊證號H20150035，規(guī)格：50 mg×100片）口服治療，首發(fā)劑量1次/d，300 mg/次，連續(xù)服用3 d后對患者甲狀腺功能進(jìn)行檢測，如果顯示激素水平控制在穩(wěn)定狀態(tài)，等到患者病情緩解后逐漸調(diào)整劑量為1次/d，50～100 mg/次，一直服用至孕晚期停藥。兩組患者在治療期間要對血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等全身指標(biāo)進(jìn)行密切監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)不適癥狀應(yīng)立刻停藥，上報臨床醫(yī)師并給予相應(yīng)措施。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）對比兩組患者治療前后的甲狀腺功能：主要指標(biāo)包括FT4、FT3及TSH，分別表示游離甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、促甲狀腺激素。（2）對比兩組患者治療前后的臨床癥狀評分：根據(jù)文獻(xiàn)[5]《新藥中藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評分，包括出汗、心悸、體重減少、便次增多4個項目，0分代表無癥狀，1分為輕度癥狀，2分為中度癥狀，3分為重度癥狀。（3）對比兩組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率和新生兒不良結(jié)局發(fā)生率。不良妊娠結(jié)局包括甲狀腺危象、妊娠高血壓、心力衰竭、早產(chǎn)、流產(chǎn)等；新生兒不良結(jié)局包括新生兒窒息、新生兒甲減、新生兒甲亢、低體質(zhì)量、新生兒死亡/死胎等。（4）對比兩組患者肝功能損傷發(fā)生率和肝功能損傷發(fā)生時間：肝功能損傷以患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)異常升高為判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后甲狀腺功能對比

兩組患者治療前FT3、FT4、TSH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），丙硫氧嘧啶組患者治療后FT3、FT4水平和甲巰咪唑組比較明顯較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者治療后TSH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者治療前后甲狀腺功能對比 （±s）

表1 兩組患者治療前后甲狀腺功能對比 （±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

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2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀評分對比

兩組患者治療前各項臨床癥狀評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），丙硫氧嘧啶組患者治療后各項臨床癥狀評分和甲巰咪唑組比較明顯較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀評分對比 [分，（±s）]

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀評分對比 [分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

?

2.3 兩組患者及新生兒不良結(jié)局發(fā)生率對比

和甲巰咪唑組比較，丙硫氧嘧啶組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯較高，新生兒不良結(jié)局發(fā)生率明顯較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者及新生兒不良結(jié)局發(fā)生率對比

表3（續(xù)）

2.4 兩組患者肝功能損傷發(fā)生率和肝功能損傷發(fā)生時間對比

丙硫氧嘧啶組患者肝功能損傷發(fā)生率和甲巰咪唑組比較明顯較高，肝功能損傷發(fā)生時間明顯較晚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者肝功能損傷發(fā)生率和肝功能損傷發(fā)生時間對比

3 討論

機體由于多種因素導(dǎo)致甲狀腺激素分泌過多，引起交感神經(jīng)興奮，出現(xiàn)甲狀腺毒癥而發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，也稱甲亢[6-7]。胎兒神經(jīng)和智力想要保證發(fā)育正常，甲狀腺激素分泌必須穩(wěn)定在正常水平。發(fā)生妊娠合并甲亢具有多種影響因素，如妊娠嘔吐、葡萄胎、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等，如果不給予及時有效治療，對孕婦造成的影響包括妊娠高血壓、甲狀腺危象、流產(chǎn)、心力衰竭等，對胎兒造成的影響包括胎兒畸形、早產(chǎn)兒、低體重兒等多種不良母嬰結(jié)局[8-9]。目前臨床上有多種藥物可以治療甲狀腺功能亢進(jìn)，但由于妊娠合并甲亢的特殊性，選擇的藥物既要改善甲狀腺功能，還要適用于孕婦和胎兒，不能影響胎兒生長發(fā)育[10]。

甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶常用于治療甲亢，這兩種藥物均可抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而使絡(luò)氨酸碘化和偶聯(lián)受到抑制，減少甲狀腺激素合成，但這兩種藥物的臨床效果究竟哪個更勝一籌，仍未達(dá)到臨床共識[11-12]。丙硫氧嘧啶半衰期在40 min左右，甲巰咪唑可達(dá)到24 h，因此丙硫氧嘧啶起效時間明顯快于甲巰咪唑[13]。本研究結(jié)果顯示，丙硫氧嘧啶組患者治療后FT3、FT4、各項臨床癥狀評分和甲巰咪唑組比較明顯較低，顯示這兩種藥物對甲亢均可呈現(xiàn)良好治療效果，甲狀腺功能得到明顯改善，但丙硫氧嘧啶效果更佳。本研究分析，可能是丙硫氧嘧啶半衰期明顯短于甲巰咪唑的緣故。本組研究結(jié)果顯示，和甲巰咪唑組比較，丙硫氧嘧啶組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯較高，新生兒不良結(jié)局發(fā)生率明顯較低，與國內(nèi)大部分研究結(jié)果基本相同[14]。國外醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，丙硫氧嘧啶對患者肝臟具有損傷作用，不良反應(yīng)主要針對孕婦，但胎盤屏障透過率低，對胎兒影響輕微；而甲巰咪唑可通過胎盤屏障，導(dǎo)致胎兒體重過輕，影響胎兒生長發(fā)育[15]。為此，妊娠早期選用丙硫氧嘧啶對胎兒有利，妊娠中晚期選擇甲巰咪唑可降低孕婦肝功能損害。本研究結(jié)果顯示，丙硫氧嘧啶組患者肝功能損傷發(fā)生率和甲巰咪唑組比較明顯較高，肝功能損傷發(fā)生時間明顯較長，也就是說雖然丙硫氧嘧啶組肝損傷發(fā)生率較高，但發(fā)生時間卻晚于甲巰咪唑組。本研究分析，可能因為丙硫氧嘧啶主要在肝內(nèi)代謝，而甲巰咪唑主要通過泌尿系統(tǒng)排泄，因此建議患者在治療前應(yīng)先評估風(fēng)險，并在藥物有效計量內(nèi)使用最低劑量。

總之，丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑?qū)θ焉锖喜⒓卓壕哂酗@著治療效果，對于甲狀腺功能改善效果來說，丙硫氧嘧啶更具優(yōu)勢，但容易造成肝功能損傷；丙硫氧嘧啶對孕產(chǎn)婦不良影響較大，對胎兒不良影響較小，兩種藥物不良反應(yīng)均為輕微。為此應(yīng)根據(jù)患者不同病情合理擇藥，治療期間密切監(jiān)測生命體征，隨時應(yīng)對不良反應(yīng)。