張曉蘭 徐敏 程秋琴 林婉冰 張宇

造血干細(xì)胞移植（HSCT）是目前治療血液病、遺傳性疾病、某些實體瘤和自身免疫性疾病的有效手段，很多患者從這項治療技術(shù)中獲益，重建正常的造血和免疫功能［1］，甚至使某些惡性疾病治愈成為可能。近年來大量研究表明，HSCT移植前的營養(yǎng)狀態(tài)是影響臨床結(jié)局的重要因素之一，移植前營養(yǎng)不良可引起粒細(xì)胞、血小板植入延遲或失敗，導(dǎo)致骨髓空虛期過長，增加感染風(fēng)險，甚至是死亡［2-4］。本研究旨在分析移植后造血重建的影響因素以及移植前營養(yǎng)狀況與造血重建的關(guān)系，構(gòu)建營養(yǎng)指數(shù)模型，為臨床醫(yī)護人員篩查高危患者，實踐營養(yǎng)決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性研究2015年1月至2020年6月本院兩個造血干細(xì)胞移植中心340例造血干細(xì)胞移植患者的臨床資料。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①行造血干細(xì)胞移植的患者；②年齡≥14周歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①非血液病患者；②因移植相關(guān)并發(fā)癥于造血重建前死亡的患者；③合并其他重大疾病。④病歷資料不完整。本項目經(jīng)本院倫理審查委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）樣本量估算：參照多因素Logistic回歸分析的樣本量計算方法，樣本量應(yīng)該至少為自變量個數(shù)的10倍以上［5］，本研究初步自變量為8個，結(jié)合文獻資料，移植前營養(yǎng)不良的發(fā)生率約23.6%［6］，共收集病例340例構(gòu)建模型。（2）資料收集：從醫(yī)院HIS系統(tǒng)（電子病歷系統(tǒng)）收集患者人口學(xué)資料、臨床疾病特征資料、移植前10 d內(nèi)營養(yǎng)指標(biāo)及移植后28 d內(nèi)的粒系和巨核系造血重建的時間。收集預(yù)處理后的造血重建指標(biāo)，中性粒細(xì)胞數(shù)連續(xù)3 d＞0.5×109/L為粒系造血重建，在不輸注血小板的情況下，血小板連續(xù)3 d＞20×109/L為巨核系造血重建。將達到相關(guān)指標(biāo)的第1天定為粒細(xì)胞的植入時間和血小板的植入時間，造血重建中位時間為7～14 d，如在28 d內(nèi)，未能或延遲達到這兩項指標(biāo)，則視為植入失敗或不良［7］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用成組t檢驗、卡方檢驗及Fisher精確概率法，對造血重建的各種影響因素進行單因素分析；選擇與造血重建相關(guān)的營養(yǎng)指標(biāo)，采用主成分分析法，構(gòu)建營養(yǎng)指數(shù)模型；采用非條件Logistic回歸分析的方法，對造血重建的影響因素進行多元分析，明確移植前NI與造血重建之間的關(guān)系；采用ROC曲線分析營養(yǎng)指數(shù)模型預(yù)測風(fēng)險的能力，并以約登指數(shù)最大的點作為區(qū)分營養(yǎng)不良的截斷點（診斷界值）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 移植前各項營養(yǎng)指標(biāo)與造血重建的關(guān)系 HSCT患者移植前各項營養(yǎng)指標(biāo)：體重指數(shù)（BMI）、血清白蛋白、三酰甘油、總膽固醇、總淋巴細(xì)胞、血紅蛋白及紅細(xì)胞在造血重建成功與失敗/不良的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各項營養(yǎng)指標(biāo)對造血重建的影響（x±s）

2.2 營養(yǎng)指數(shù)模型的構(gòu)建 選擇與造血重建相關(guān)的移植前營養(yǎng)指標(biāo)進行主成分分析，第一主成分反映大部分原始指標(biāo)的信息，故選擇第一主成分構(gòu)建營養(yǎng)指數(shù)模型，各項營養(yǎng)指標(biāo)主成分分析結(jié)果，見表2。采用第一主成分構(gòu)建的模型為：NI=0.359X1+0.350X2+0.365X 3+0.404X4-0.089X5+0.872X6+0.894X7。X1～X7分別為BMI、血清白蛋白、三酰甘油、總膽固醇、總淋巴細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化值。為了便于臨床計算，進行非標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)換為原指標(biāo)后得到的營養(yǎng)指數(shù)模型為：NI=0.111X1+0.085X2+0.369X3+0.376X4-0.096X5+1.134X6+0.041X7

表2 主成分分析相關(guān)矩陣特征向量

2.3 營養(yǎng)指數(shù)模型預(yù)測風(fēng)險能力的評價及截斷點確定ROC曲線下面積為0.792（P＜0.001），ROC曲線下總體面積的95%CI：0.723～0.861，表明該模型具有中等預(yù)測能力。當(dāng)NI=12.732時有最大的約登指數(shù)，對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為0.825和0.656，因此NI用于預(yù)測造血重建的診斷界值可取為12.732。見圖1。

圖1 ROC分析曲線圖

2.4 造血重建影響因素的單因素分析 不同疾病種類、移植方式、預(yù)處理方式的HSCT患者造血重建失敗/不良的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；NI、回輸CD34+細(xì)胞數(shù)量的患者在造血重建失敗/不良的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。NI＞12.732組患者造血重建成功為91.4%，NI≤12.732組患者造血重建成功為49.5%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），OR=5.895，OR的95%CI：3.741～9.289，即 NI＞12.732組患者造血成功的可能性是NI≤12.732組患者的5.895倍。見表3。

表3 HSCT患者臨床特征與造血重建的關(guān)系

2.5 造血重建影響因素的Logistic回歸分析 在控制其他因素的影響后，移植前NI是HSCT患者造血重建的獨立影響因素（P＜0.001）。NI的偏回歸系數(shù)大于零，表明隨著NI值的升高造血重建成功的概率增大，OR=2.253，95% CI：1.648～3.080，即NI值每增加一個單位，患者造血重建成功的概率提高2.253倍。見表4。

表4 造血重建影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

隨著對HSCT技術(shù)的發(fā)展，患者的營養(yǎng)狀況越來越受到重視，研究表明移植前營養(yǎng)狀態(tài)可影響移植后并發(fā)癥及預(yù)后［8］，研究［9］認(rèn)為，營養(yǎng)不良患者治療相關(guān)死亡率高于營養(yǎng)正?；颊?，其耐受性相比也更差。國內(nèi)研究表明，移植前BMI、三酰甘油、總膽固醇、前白蛋白水平以及TPN依賴與粒系或巨核系造血重建時間呈負(fù)相關(guān)［10］。本研究在控制其他因素的影響之后，移植前營養(yǎng)指數(shù)是造血重建失敗/不良的獨立影響因素，這與其他研究結(jié)果相似，表明改善移植前患者營養(yǎng)狀態(tài)有利于促進造血重建。

研究表明HSCT患者營養(yǎng)狀況受到多種影響因素的影響［11］，需要進行動態(tài)的營養(yǎng)篩查和綜合營養(yǎng)評定，從而建立科學(xué)、合理的營養(yǎng)照護計劃［12-15］。目前臨床上營養(yǎng)不良風(fēng)險篩查工具常用的有歐洲營養(yǎng)風(fēng)險篩查（NRS）量表和患者主觀營養(yǎng)評估法（PG-SGA），但對于HSCT患者缺乏特異性。HSCT患者營養(yǎng)不良風(fēng)險篩查需要評估多項指標(biāo)，如體檢指標(biāo)、實驗室指標(biāo)、疾病本身以及治療并發(fā)癥等，多個指標(biāo)同時評價營養(yǎng)狀況可能出現(xiàn)結(jié)果不一致，而僅使用一個指標(biāo)不能綜合反映營養(yǎng)狀態(tài)，亟待一個綜合、簡便且靈敏度高的篩查工具［16］。

本研究中，所采用的營養(yǎng)指標(biāo)具有比較全面、操作性強、可客觀量化評價的特點，所構(gòu)建的營養(yǎng)指數(shù)是依據(jù)各項營養(yǎng)指標(biāo)對于造血重建影響的程度進行權(quán)賦值后所構(gòu)建的一個綜合指標(biāo)，比較簡便，更適用在臨床工作的繁忙和人力資源的不足狀況下，有效識別和干預(yù)營養(yǎng)不良高風(fēng)險人群。

本研究所構(gòu)建的營養(yǎng)指數(shù)模型ROC曲線下的面積為0.792，診斷準(zhǔn)確度為中等，表明移植前的營養(yǎng)指數(shù)對于移植后造血重建失敗/不良的風(fēng)險具有一定的預(yù)測能力。當(dāng)NI=12.732時有最大的約登指數(shù)，對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為0.825和0.656，因此NI用于預(yù)測造血重建的診斷界值可取為12.732。340例患者的NI得分為 10.40～21.30，平均值（14.14±2.11），其中 NI＞12.732組的患者造血重建成功率（91.4%）高于NI≤12.732組的患者（49.5%），兩組造血重建結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=74.493，P＜0.001），即 NI＞12.732 組患者造血重建成功的可能性是NI≤12.732組患者的5.895倍。因此，為降低移植后造血重建失敗/不良的風(fēng)險，醫(yī)護人員應(yīng)采取積極營養(yǎng)干預(yù)措施，使患者移植前營養(yǎng)指數(shù)至少達到臨界值。