楊肇宇，李培君，李健，劉曉丹，吳衛(wèi)兵

1.上海體育學(xué)院運(yùn)動科學(xué)學(xué)院，上海市 200438；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，上海市201203

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種嚴(yán)重影響我國國民健康的慢性疾病。我國40 歲以上人群COPD 患病率從2007 年的8.2%上升到2017年的13.7%，未來發(fā)病率還將呈現(xiàn)進(jìn)一步上升趨勢，并且COPD 目前已成為我國第三大死因[1-2]。開展對COPD 的深入研究是減少疾病負(fù)面影響的重要舉措。COPD 作為一種系統(tǒng)性疾病，不僅存在呼吸道癥狀與氣流受限，還能造成諸多肺部以外的損傷，引起多器官、系統(tǒng)性的病理改變[3-5]。其中，骨骼肌功能障礙是其突出表現(xiàn)。40%COPD 患者肺功能并未嚴(yán)重?fù)p傷，但出現(xiàn)明顯的骨骼肌功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并與死亡率息息相關(guān)[3]。

COPD 系統(tǒng)性炎癥是指COPD 患者存在全身性的持續(xù)低度炎癥，主要表現(xiàn)為循環(huán)炎癥細(xì)胞因子、趨化因子水平增加，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fbg)等[6-7]。系統(tǒng)性炎癥因子與COPD 多種病理生理過程存在密切關(guān)系。其中，TNF-α 作為損傷、疾病反應(yīng)應(yīng)答的重要介質(zhì)，能激活許多特異性、多效性細(xì)胞反應(yīng)信號通路，參與COPD 炎癥反應(yīng)、肺功能損傷、骨骼肌萎縮等病理生理過程[8-9]。COPD 患者全身TNF-α水平升高可能是導(dǎo)致骨骼肌功能障礙的重要原因[10-12]。IL-6 被認(rèn)為是骨骼肌肥大的重要調(diào)節(jié)因子，與骨骼肌功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)[13]。CRP 水平升高與COPD患者健康狀況和運(yùn)動能力有關(guān)，是預(yù)測患者體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)的一個(gè)重要因素[14]。

骨骼肌功能障礙是COPD 患者普遍存在的并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者活動能力下降，疾病加速惡化的重要原因[15]。COPD 患者骨骼肌功能障礙的主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌橫截面積減少，骨骼肌肌力、肌耐力下降和骨骼肌纖維類型改變，直接導(dǎo)致患者活動能力減退。以往研究表明[16]，與健康同齡人相比，中度至重度COPD 患者下肢各主要肌群肌肉體積減小25%～30%，并有21%～28%肌力下降。存在骨骼肌功能障礙的COPD 患者血清炎癥因子水平顯著高于無骨骼肌功能障礙的COPD 患者和健康人群，血清炎癥因子水平還與骨骼肌質(zhì)量、骨骼肌肌力呈負(fù)相關(guān)，提示系統(tǒng)性炎癥對COPD患者骨骼肌功能有消極作用[17-18]。

系統(tǒng)性炎癥對COPD 骨骼肌功能障礙的消極作用，可能是通過多種途徑造成的。系統(tǒng)性炎癥可能通過影響核因子κB (nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號通路，上調(diào)E3 泛素連接酶Atrogin-1/MAFbx 和肌肉環(huán)指蛋白1(muscle ring finger protein 1,MuRF-1)的表達(dá)，加速骨骼肌蛋白質(zhì)分解[19]?；罨腘F-κB 還能降低骨骼肌生肌決定因子(myogenic determination gene,MyoD)mRNA 的表達(dá)，破壞MyoD 蛋白的穩(wěn)定性，進(jìn)而降低MyoD 蛋白水平；并能通過抑制生長刺激分子的表達(dá)來抑制肌肉生成，從而干擾骨骼肌的再生[20-21]。系統(tǒng)性炎癥也能通過影響胰島素樣生長因子1(insulinlike growth factors-1,IGF-1)/磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)/Akt 信號通路(主要作用是促進(jìn)肌原細(xì)胞增殖、分化和骨骼肌蛋白質(zhì)合成[22])，減少胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)-1和IRS-2 蛋白酪氨酸磷酸化，改變IGF-1 受體磷酸化狀態(tài)，誘導(dǎo)肌原細(xì)胞增殖過程中的IGF-1 抵抗，造成骨骼肌細(xì)胞再生受限[23-24]。此外，系統(tǒng)性炎癥可能通過影響過氧化物酶體增殖物激活型受體改變骨骼肌纖維類型，激活死亡受體途徑促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞凋亡[25]。

運(yùn)動訓(xùn)練是COPD 康復(fù)的一種重要方法，能顯著改善患者骨骼肌功能，提升肌力和肌耐力[26-27]。運(yùn)動后COPD 患者骨骼肌結(jié)構(gòu)也發(fā)生明顯變化：肌纖維橫截面積增大，肌纖維類型轉(zhuǎn)變[20,28]。此外，運(yùn)動訓(xùn)練能作用于機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)，起到調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用[21,29]。運(yùn)動對誘導(dǎo)骨骼肌功能和結(jié)構(gòu)的改變與系統(tǒng)性炎癥水平的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[28,30-31]。因而，運(yùn)動調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)與改善骨骼肌功能障礙之間的聯(lián)系受到越來越多關(guān)注。

本研究收集國內(nèi)外已發(fā)表的運(yùn)動對COPD 患者系統(tǒng)性炎癥及骨骼肌功能障礙的實(shí)驗(yàn)研究，系統(tǒng)綜述運(yùn)動對COPD 系統(tǒng)性炎癥及骨骼肌功能障礙的作用，為運(yùn)動改善COPD骨骼肌功能障礙提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

由2 名研究人員按照主題詞結(jié)合自由詞的方式，檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，檢索年限自建庫至2021年6月。

英文檢索策略：(COPD OR chronic obstructive pulmonary disease OR obstructive pulmonary disease OR chronic obstructive lung disease OR chronic respiratory disease)AND (pulmonary rehabilizaton OR exercise therapy OR exercise rehabilitation OR resistance exercise OR resistance training OR strength exercise OR strength training OR aerobic exercise OR aerobic training OR endurance exercise OR endurance training OR high-intensity interval training OR HIIT) AND (skeletal muscle OR skeletal muscle dysfunction OR exercise OR athletic ability OR endurance OR strength)AND (inflammation OR systemic inflammation OR inflammatory factors OR inflammatory cytokines OR serum inflammatory factor)。

中文檢索策略：(慢性阻塞性肺疾病OR 慢阻肺OR 阻塞性肺疾病OR 慢性氣道疾病OR 慢性呼吸系統(tǒng)疾病)AND (肺康復(fù)OR 運(yùn)動療法OR 運(yùn)動康復(fù)OR抗阻運(yùn)動OR 抗阻訓(xùn)練OR 阻抗運(yùn)動OR 阻抗訓(xùn)練OR 力量運(yùn)動OR 力量訓(xùn)練OR 肌力訓(xùn)練OR 有氧運(yùn)動OR 有氧訓(xùn)練OR 耐力運(yùn)動OR 耐力訓(xùn)練OR 高強(qiáng)度間歇運(yùn)動)AND(骨骼肌OR 骨骼肌功能障礙OR 運(yùn)動OR 運(yùn)動能力OR 耐力OR 肌力)AND(炎癥OR 系統(tǒng)性炎癥OR 炎癥因子OR 炎癥細(xì)胞因子OR 血清炎癥因子)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象為COPD患者(肺功能檢測表現(xiàn)為吸入支氣管舒張劑后第一秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值小于0.7)[32]或煙熏暴露動物(要求煙熏時(shí)長2 個(gè)月以上，此時(shí)動物可產(chǎn)生肺部實(shí)質(zhì)性改變)[33]；②以運(yùn)動訓(xùn)練為干預(yù)措施，運(yùn)動干預(yù)方式為有氧運(yùn)動(一種持續(xù)或間歇方式的運(yùn)動，可以改善有氧能力、減少運(yùn)動乳酸產(chǎn)生)、抗阻運(yùn)動(通過對抗阻力產(chǎn)生肌肉收縮的一種運(yùn)動方式)、高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(短時(shí)間內(nèi)重復(fù)多次的高強(qiáng)度運(yùn)動，每兩次高強(qiáng)度運(yùn)動間隔較低強(qiáng)度或完全靜息間歇的一種運(yùn)動方式)[34]；③主要結(jié)局指標(biāo)：炎癥因子、運(yùn)動功能、骨骼肌結(jié)構(gòu)、骨骼肌蛋白。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①未正式出版的論文，如碩、博士學(xué)位論文，會議論文，評論等；②非對照研究；③數(shù)據(jù)不完整；④非中、英文；⑤重復(fù)發(fā)表。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由3 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，確定最終納入的研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 篩選流程

2 結(jié)果

共8 篇被納入研究[20,28,30-31,35-38]，涉及245 例被試，文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.1 運(yùn)動干預(yù)方案

COPD 患者運(yùn)動方案包括干預(yù)時(shí)間、干預(yù)頻率、運(yùn)動方式等。納入的8 項(xiàng)研究中，有2 項(xiàng)研究采用有氧運(yùn)動[30,35]，3 項(xiàng)采用抗阻運(yùn)動[31,36-37]，3 項(xiàng)采用高強(qiáng)度間歇運(yùn)動[20,28,38]。干預(yù)時(shí)間大多集中在8～12 周，干預(yù)頻率為每次30～60 min、每周3次。以上結(jié)果提示，每次30～60 min、每周3 次、持續(xù)8～12 周的中等強(qiáng)度訓(xùn)練是臨床常用的干預(yù)方案。

2.2 運(yùn)動對COPD系統(tǒng)性炎癥的作用

2.2.1 有氧運(yùn)動

長期規(guī)律的運(yùn)動鍛煉作為COPD 肺康復(fù)的一種重要手段，在減輕患者呼吸困難、延緩骨骼肌萎縮、改善生活質(zhì)量方面具有明顯的康復(fù)效果，并能有效降低COPD 系統(tǒng)性炎癥水平。但不同形式的運(yùn)動在干預(yù)COPD系統(tǒng)炎癥中可能具有不同的優(yōu)勢和抗炎效果。

有氧運(yùn)動是一種以提高人體運(yùn)動耐力，改善心肺功能為目的的體育運(yùn)動，對提高COPD 患者肺功能，改善患者運(yùn)動能力，降低系統(tǒng)性炎癥具有良好的作用效果。孫麗等[35]研究發(fā)現(xiàn)，12 周有氧運(yùn)動可以顯著降低COPD 患者血清CRP、TNF-α 水平，提高患者運(yùn)動能力。6 個(gè)月家庭型有氧運(yùn)動干預(yù)COPD 患者得到相似的結(jié)果[39]，即患者血清CRP、IL-8 水平顯著降低，骨骼肌肌力和運(yùn)動能力顯著改善；并且與對照組相比，有氧運(yùn)動能維持血清TNF-α、IL-6 水平不隨病程的延長而惡化。提示有氧運(yùn)動能維持或降低系統(tǒng)性炎癥水平，減緩COPD 的進(jìn)行性發(fā)展。此外，Toledo-Arruda 等[30]通過動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，12 周有氧運(yùn)動可以顯著降低COPD 大鼠骨骼肌TNF-α 水平，提高骨骼肌抗炎因子IL-10 水平，并能顯著提高最大運(yùn)動速度與運(yùn)動耐力。提示有氧運(yùn)動不僅可降低COPD 系統(tǒng)性炎癥水平，還對局部骨骼肌炎癥水平有改善作用。

2.2.2 抗阻運(yùn)動

抗阻運(yùn)動是指肌肉在克服外來阻力時(shí)進(jìn)行的主動運(yùn)動，能有效緩解COPD 患者呼吸困難癥狀，改善肌肉功能[40]。臨床中抗阻運(yùn)動的主要形式包括自重、彈力帶、固定器械等，運(yùn)動強(qiáng)度在40%～80%最大負(fù)荷重量(one repetition maximum,1 RM)，周期在6～12 周之間(每周3～5 次)[41]。Silva 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，12 周抗阻運(yùn)動可以顯著降低COPD 患者血清IL-6、TNF-α、IL-15水平，降低運(yùn)動后的急性炎癥反應(yīng)，并能顯著提高患者屈肘和伸膝肌力。Menon 等[36]通過對比COPD 患者運(yùn)動前與一次運(yùn)動24 h 后中性粒細(xì)胞和CD163+細(xì)胞計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)8 周抗阻運(yùn)動可以顯著降低運(yùn)動后的急性炎癥反應(yīng)。Abd El-Kader 等[21]通過對COPD 患者進(jìn)行每次60 min、共3 個(gè)月的抗阻運(yùn)動干預(yù)，發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動能顯著降低血清TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6 和CRP水平。提示抗阻運(yùn)動是改善COPD 系統(tǒng)性炎癥的一種有效干預(yù)手段。

2.2.3 高強(qiáng)度間歇運(yùn)動

高強(qiáng)度間歇運(yùn)動作為一種省時(shí)高效的有氧運(yùn)動形式，因?yàn)樵谟?xùn)練過程中加入間歇期，能有效克服COPD患者不能耐受過長的運(yùn)動時(shí)間而受到廣泛關(guān)注。目前研究中，COPD 患者高強(qiáng)度間歇運(yùn)動方案并不完全一致，運(yùn)動訓(xùn)練強(qiáng)度推薦為最大功率或心率的60%～80%，訓(xùn)練周期在3～16 周不等(每周2～3 次)[42-43]。Krüger 等[28]發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)月的高強(qiáng)度(80%峰值負(fù)荷功率)間歇運(yùn)動可以顯著降低COPD 小鼠骨骼肌IL-1β 和TNF-α水平。Vogiatzis等[20,38]采用10周高強(qiáng)度(100%峰值負(fù)荷功率，30 s 工作時(shí)間與30 s 休息時(shí)間交替)間歇運(yùn)動干預(yù)COPD 患者，同樣發(fā)現(xiàn)骨骼肌TNF-α 蛋白表達(dá)有降低趨勢，但血清TNF-α、IL-6 mRNA 無顯著變化。與此不同，鮑軍等[29]通過對20 例老年COPD 穩(wěn)定期患者進(jìn)行12 周高強(qiáng)度(70%峰值負(fù)荷功率)間歇運(yùn)動發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練后COPD患者血清TNF-α、IL-8水平下降，抗炎因子IL-10 水平升高。這種差異的原因可能是前一項(xiàng)研究中采用的運(yùn)動強(qiáng)度過大，疲勞嚴(yán)重累積造成“累積性免疫抑制”，引起炎癥因子過量分泌，抗炎因子不能有效控制所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致“促炎-抗炎平衡”失調(diào)，從而未能降低疾病所引起的炎癥反應(yīng)。

2.3 運(yùn)動對COPD患者骨骼肌結(jié)構(gòu)和功能的作用

炎癥可以通過激活NF-κB、p38/MAPK 等信號通路，影響泛素-蛋白酶、自噬溶酶體途徑，引起骨骼肌蛋白降解。運(yùn)動可能通過降低COPD 系統(tǒng)性炎癥水平，減少COPD 骨骼肌蛋白降解，提高骨骼肌蛋白質(zhì)的利用率，改善肌力與骨骼肌橫截面積。長期規(guī)律的運(yùn)動可以通過降低系統(tǒng)性炎癥水平，降低泛素-蛋白酶及NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子的活性，從而減少對骨骼肌蛋白降解的影響。Krüger 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，8 周高強(qiáng)度間歇運(yùn)動能顯著降低COPD 小鼠骨骼肌IL-1β 和TNF-α 水平，并能降低骨骼肌泛素連接酶Atrogin-1 和MURF-1 mRNA 水平。梁巧琴等[44]采用4 周高強(qiáng)度間歇運(yùn)動和TNF-α 抑制劑兩種手段干預(yù)骨骼肌萎縮大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種干預(yù)手段均可降低大鼠骨骼肌TNF-α、IL-6 的水平，提高抗炎因子IL-10 的水平，降低MuRF1、Atrogin-1、NF-κB 的表達(dá)，并能顯著提高骨骼肌質(zhì)量，改善骨骼肌功能，且二者共同干預(yù)效果優(yōu)于單一干預(yù)。提示運(yùn)動可能通過降低系統(tǒng)性炎癥水平減少骨骼肌蛋白降解。

此外，運(yùn)動干預(yù)骨骼肌蛋白降解的效果可能還受COPD 患者骨骼肌狀態(tài)的影響。Vogiatzis 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，10 周高強(qiáng)度間歇運(yùn)動后，COPD 患者骨骼肌磷酸化IκBα占比顯著下降，與血漿炎癥因子水平的降低趨勢一致；但正常體質(zhì)量組COPD 患者Atrogin-1 和MURF-1 蛋白表達(dá)降低，低體質(zhì)量組Atrogin-1 和MURF-1 蛋白表達(dá)提高。提示泛素連接酶活性與炎癥因子在不同程度骨骼肌損傷中可能有不同的聯(lián)系。

炎癥因子可干擾IGF-1 的骨骼肌細(xì)胞再生作用，破壞MyoD 蛋白的穩(wěn)定性，抑制肌源性分化。運(yùn)動能夠增加骨骼肌再生相關(guān)基因的表達(dá)，減輕炎癥對骨骼肌細(xì)胞再生的抑制。Dennis 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，12 周抗阻運(yùn)動可以增加老年受試者下肢骨骼肌圍度(7%)，提高膝關(guān)節(jié)伸展(30%)、屈曲(28%)和抬腿(20%)肌力，并能顯著降低骨骼肌IL-1β 水平，提高骨骼肌IGF-1 mRNA 表達(dá)。Krüger 等[28]發(fā)現(xiàn)，8 周高強(qiáng)度運(yùn)動可以顯著降低COPD 小鼠骨骼肌炎癥IL-1β 和TNF-α 水平，提高骨骼肌IGF-1 mRNA 表達(dá)，并能提高IGF-1 下游磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白水平。Vogiatzis 等[38]發(fā)現(xiàn)，10 周的高強(qiáng)度間歇運(yùn)動后，COPD 患者骨骼肌MyoD、IGF-1 蛋白表達(dá)均顯著上升，TNF-α 有降低趨勢。另外，Troosters 等[37]發(fā)現(xiàn)，7 d 局部抗阻運(yùn)動后，COPD 患者生肌調(diào)節(jié)因子Myogenin mRNA 表達(dá)降低，MGF、IGF-1、MyoD 蛋白表達(dá)未見顯著改變，血清CRP 水平未見顯著變化。這可能是由于運(yùn)動訓(xùn)練引起的刺激超越了炎癥細(xì)胞因子的負(fù)面效應(yīng)直接作用于Myogenin蛋白，也可能是干預(yù)時(shí)間有限、炎癥指標(biāo)不夠豐富所導(dǎo)致?？傊\(yùn)動可能通過降低COPD 系統(tǒng)性炎癥水平，減少對骨骼肌細(xì)胞再生的抑制。

3 小結(jié)

綜上所述，COPD 系統(tǒng)性炎癥能通過泛素-蛋白酶、IGF-1/PI3K/Akt 等多種途徑影響骨骼肌蛋白質(zhì)合成和降解、骨骼肌纖維類型，導(dǎo)致骨骼肌功能障礙。運(yùn)動作為COPD 康復(fù)的一種重要手段，在改善COPD系統(tǒng)性炎癥方面具有一定效果，且不同運(yùn)動方式對COPD 患者系統(tǒng)性炎癥有不同影響，這可能與運(yùn)動持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動強(qiáng)度等因素有關(guān)。運(yùn)動可以提高COPD患者運(yùn)動能力，改善骨骼肌結(jié)構(gòu)。此外，運(yùn)動可能通過影響系統(tǒng)性炎癥進(jìn)而改善骨骼肌功能障礙。目前，雖然運(yùn)動改善COPD 系統(tǒng)性炎癥及骨骼肌功能障礙的研究取得一定成果，但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。