王楠，趙卿，胡啟龍，陳晶晶，徐燕，郭新迪

上海市養(yǎng)志康復(fù)醫(yī)院（上海市陽光康復(fù)中心），上海市201619

肥大性下橄欖核變性(hypertrophy olivary degeneration,HOD)是一種特殊的跨神經(jīng)突觸變性，常規(guī)藥物治療效果欠佳，臨床少有康復(fù)治療報道。本院收治1例腦干海綿狀血管瘤伴出血患者，行Ommaya 植入術(shù)、腦干腫瘤切除術(shù)，術(shù)后3 個月繼發(fā)HOD。經(jīng)過近4年的綜合康復(fù)治療后取得良好臨床療效。

本研究經(jīng)患者本人簽署知情同意書，經(jīng)上海市養(yǎng)志康復(fù)醫(yī)院(上海市陽光康復(fù)中心)醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(No.2021-014)。

1 臨床資料

1.1 病例摘要

患者王某，男，36歲，職業(yè)為銀行經(jīng)理，大學(xué)本科學(xué)歷。2018 年7 月因“四肢震顫伴言語不清1 年”首次至本院就診。

2017 年6 月14 日患者無明顯誘因下出現(xiàn)頭暈頭痛，手指活動不靈敏，言語稍含糊，未予重視，2 d后頭暈頭痛逐漸加重，出現(xiàn)不能行走，言語含糊等癥狀，外院查頭顱CT 示腦干出血、海綿狀血管瘤伴出血。

于2017 年7 月21 日行Ommaya 植入術(shù)+腦干腫瘤切除術(shù)。術(shù)后病理報告示海綿狀血管瘤(中腦、橋腦)，伴陳舊性出血。免疫組化結(jié)果示平滑肌肌動蛋白(+)，E26 轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因(+)，CD31血小板內(nèi)皮細胞黏附分子-1 (+)，神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(腦組織+)。患者術(shù)后頭暈頭痛逐漸消失。

術(shù)后3 個月時出現(xiàn)頭頸部、四肢靜止性及動作性震顫，至某三級醫(yī)院就診，診斷“紅核震顫”。先后予以多巴絲肼片、鹽酸丁螺環(huán)酮片、鹽酸苯海索片、托吡酯片、氯硝西泮片、鹽酸普萘洛爾片等治療(表1)，配合外院康復(fù)，但效果不佳，且伴有言語不清，行走困難?；颊邿o吸煙飲酒史。無家族遺傳疾病史。

2018 年7 月，首次入本院查體：神志清楚，中度構(gòu)音障礙，對答切題，記憶、計算等認知功能正常。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，眼球活動障礙，左眼不能外展，無復(fù)視，無眼震。角膜反射存在，雙側(cè)鼻唇溝對稱，懸雍垂居中，可見腭肌震顫，轉(zhuǎn)頭聳肩有力。頭頸部、四肢靜止性、姿勢性、動作性、意向性震顫均可見。不能獨自站立及行走，平臥及睡眠時震顫緩解。四肢肌力、肌張力正常，關(guān)節(jié)活動度正常，雙側(cè)生理反射存在，病理反射未引出。腦膜刺激征(-)。深淺感覺未見異常。雙上肢指鼻試驗、下肢跟膝脛試驗(+)，左側(cè)肢體更明顯，閉目難立征(+)。坐位平衡3 級，立位平衡1 級(采用Bobath 法平衡功能評定)。洼田飲水試驗2級。

臨床癥狀量表評分采用非同日不同評估者3 次評估結(jié)果，取平均值。共濟失調(diào)評定采用世界神經(jīng)病聯(lián)合會國際合作共濟失調(diào)量表(International Cooperative Ataxia Rating Scale,ICARS)[1]，震顫評定采用原發(fā)性震顫評估量表(The Essential Tremor Rating Assessment Scale,TETRAS)[2]，平衡功能評定采用Berg 平衡量表(Berg Balance Scale,BBS)[3]，日常生活能力評定采用改良Barthel指數(shù)(modified Barthel Index,MBI)[4]。

術(shù)后3個月頭顱MRI顯示，T2WI示雙側(cè)下橄欖核區(qū)呈高信號，體積增大。腦干海綿狀血管瘤術(shù)后改變。見圖1a、圖1b。

1.2 診斷

結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果診斷可以明確：①腦干海綿狀血管瘤出血術(shù)后；②HOD。

1.3 治療

1.3.1 西藥及康復(fù)治療

除表1 治療前藥物外，根據(jù)患者的功能障礙制定個體化康復(fù)訓(xùn)練方案。

物理治療：包括仰臥起坐、翻身、臀橋、開合蛙、蹬踏訓(xùn)練。下肢主動負重訓(xùn)練提高下肢控制，獨立轉(zhuǎn)移和行走活動訓(xùn)練?？棺枨煜ンy關(guān)節(jié)(彈力帶輔助下)提高患者下肢肌力及肌耐力。四肢聯(lián)動訓(xùn)練提高患者協(xié)調(diào)性。還包括立位平衡訓(xùn)練、腳踩藍色軟墊拋接球等。

作業(yè)治療：手部精細活動訓(xùn)練，如練習(xí)穿衣、轉(zhuǎn)移、如廁等，以提高患者上肢控制能力；情景模擬訓(xùn)練；姿勢鏡下訓(xùn)練等。

言語訓(xùn)練：每日軟腭冰刺激刷擦拭、腹式呼吸保持及構(gòu)音朗讀短語訓(xùn)練，每日屏氣吹燭及縮唇吸癟吸管訓(xùn)練；軟腭上抬后縮訓(xùn)練。計算機言語功能訓(xùn)練，如腹式呼吸下跟隨語音朗讀短語、句子等。

1.3.2 針灸、中藥治療

患者中醫(yī)證候見頭搖肢顫，持物、行走不穩(wěn)，口齒含糊，口干多飲，眠欠安，早醒，食少納呆，自汗盜汗，舌體瘦，色紅苔薄白，脈弦細，中醫(yī)辨病辨證為“顫證：肝腎虧虛，陰虛風(fēng)動證”。

針灸治療：息風(fēng)止顫為法，取足少陰腎經(jīng)、手足陽明經(jīng)及足厥陰肝經(jīng)為主。主穴：合谷、風(fēng)池、太沖、百會、四神聰。配穴：上廉泉、尺澤、曲池、足三里、陽陵泉、三陰交、血海。頭針療法：取前神聰?shù)綉依暹B線，以上穴位日針1次，留針20 min。

中藥治療：自擬育陰熄風(fēng)湯滋陰養(yǎng)血，息風(fēng)止顫。方劑：生地黃15 g、白芍30 g、醋鱉甲12 g、生牡蠣30 g、石決明30 g、天麻12 g、炒僵蠶12 g、地龍12 g、石斛15 g、木瓜12 g、肉蓯蓉12 g、山藥10 g、枸杞12 g、茯苓10 g、五味子12 g、甘草6 g，中藥日服2次，分早晚2次溫服。

1.4 隨訪

28 d 為1 個療程，共18 個療程。發(fā)病2 年及4 年隨訪，復(fù)查頭顱CT 見圖1c、1d；患者四肢靜止性震顫明顯緩解，姿勢性、意向性震顫減輕，可獨立站立及行走，輕度構(gòu)音障礙?；颊咧委熐昂笈R床癥狀量表及用藥情況見表1、表2。

圖1 頭顱影像學(xué)檢查

表1 治療前后用藥情況對比情況

表2 治療前后臨床癥狀量表對比情況

2 討論

HOD 最常見于海綿狀血管瘤和后顱窩腫瘤[5]。本例患者為腦干海綿狀血管瘤出血后行顱腦手術(shù)，術(shù)后3 個月出現(xiàn)紅核震顫癥狀(Holmes 震顫)，同時可見靜止性、動作性、姿勢性及意向性震顫，且有構(gòu)音障礙、腭肌震顫、眼球活動障礙(左眼外展不能)、共濟失調(diào)等癥狀。HOD的主要臨床表現(xiàn)為腭肌震顫和共濟失調(diào)[6]，其中腭肌震顫被認為是HOD 的典型臨床表現(xiàn)，具有較強的臨床診斷提示意義[7]。Guillain-Mollaret三角又稱GMT 環(huán)路[8]，最早由Guillain 和Mollaret在1931 年提出，因此而得名。GMT 環(huán)路由小腦齒狀核、中腦紅核和延髓下橄欖核神經(jīng)元之間連接而成，而上述神經(jīng)元環(huán)路聯(lián)系著一側(cè)紅核、下橄欖核和對側(cè)齒狀核，而HOD 是GMT 環(huán)路受損而成[9]。HOD 目前尚無明確的發(fā)生機制，大多數(shù)學(xué)者認為與下橄欖核區(qū)(inferior olivary nucleus,ION)的去抑制有關(guān)[10]。ION 的傳入纖維分為兩組：一組為齒狀核-橄欖核纖維，自小腦齒狀核發(fā)出至ION，其幾乎全部為γ-氨基丁酸能抑制神經(jīng)纖維；另一組為脊髓-橄欖核纖維、中腦-橄欖核纖維，含有大量的谷氨酸能興奮性神經(jīng)纖維[11]。這些纖維調(diào)節(jié)下橄欖核神經(jīng)元之間的電耦合，從而調(diào)節(jié)ION 的電活動。神經(jīng)元之間的電耦合增強，使神經(jīng)元的隨機自發(fā)閾下放電更加同步和增強，ION 產(chǎn)生小震蕩電位(頻率1～3 Hz)，經(jīng)過小腦的適應(yīng)性調(diào)節(jié)后，電位振幅增大，引起腭肌震顫。因此，大多數(shù)研究認為[12]，GMT環(huán)是腭肌震顫的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

關(guān)于HOD 的診斷，主要包括在GMT 環(huán)路上明確的病灶、具有腭肌震顫、共濟失調(diào)等典型的臨床表現(xiàn)，還有頭顱影像學(xué)的表現(xiàn)。根據(jù)頭顱MRI的特點可概括為以下3條：①延髓腹外側(cè)ION T2WI加權(quán)上顯示單或雙側(cè)高信號；②GMT 環(huán)路上有清晰的原發(fā)病灶影像表現(xiàn)；③對側(cè)小腦半球有萎縮表現(xiàn)[13]。本例患者以四肢震顫、腭肌震顫造成的構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)為主癥，結(jié)合患者顱腦手術(shù)史及頭顱MRI 中T2WI 雙側(cè)ION呈高信號，體積增大，符合HOD的診斷。

HOD目前尚無特異性治療，以對癥治療為主。臨床抗癲癇選用如卡馬西平、加巴噴??；減輕震顫選用普萘洛爾、苯海索、美多芭、普拉克索；共濟失調(diào)可使用氯硝西泮；肉毒桿菌毒素注射到腭帆張肌可用于重度腭肌震顫[14]。有研究提出植入丘腦刺激器裝置來減少震顫[15]。

本例患者聯(lián)合使用現(xiàn)代及傳統(tǒng)康復(fù)方法治療，不僅改善臨床癥狀，還有利于西藥停減，最大限度地避免毒副作用，恢復(fù)功能。本例患者有肢體運動、構(gòu)音、平衡和日常生活能力等方面的功能障礙。通過系統(tǒng)全面的評估，我們設(shè)計了針對性康復(fù)方案。物理治療通過四肢主動負重及抗阻訓(xùn)練提高患者四肢肌力及肌耐力，四肢聯(lián)動訓(xùn)練提高患者協(xié)調(diào)性，立位平衡訓(xùn)練改善患者平衡能力；作業(yè)治療訓(xùn)練手部精細活動、協(xié)調(diào)性，情景模擬訓(xùn)練提高患者日常生活能力。言語治療中通過軟腭冰刺激、腹式呼吸及構(gòu)音訓(xùn)練改善患者腭肌功能，提高語言表達能力。Miyai 等[16]納入42例共濟失調(diào)患者，采用跟本例類似的物理治療和作業(yè)治療方案，證實康復(fù)治療對軀干共濟失調(diào)，如步態(tài)、站姿和坐姿等有顯著療效。國外的一項系統(tǒng)綜述認為[17]，核心穩(wěn)定性訓(xùn)練在改善共濟失調(diào)患者的動態(tài)平衡方面發(fā)揮重要作用。對于震顫的康復(fù)治療，國外學(xué)者推薦抗阻力訓(xùn)練和靈巧訓(xùn)練[16-17]，可以降低震顫幅度，改善運動功能，我們也運用到本例患者的治療中。

中醫(yī)學(xué)對于下橄欖核肥大無相應(yīng)的病名，因其具有震顫、共濟失調(diào)的臨床表現(xiàn)，將其歸為“顫證”范疇?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗分杏涊d“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，《赤水玄珠·顫振門》有“木火上盛，腎陰不充，下虛上實，實為痰火，虛則腎虧”的記載。因此，顫證與肝、腎關(guān)系密切，病位在筋脈。本例患者因為工作壓力大、作息不規(guī)律、久坐少動，日積月累損傷肝腎，且飲食不節(jié)傷后天之本，脾胃虧虛，氣血生化乏源，脾虛則血失統(tǒng)帥，溢于腦絡(luò)之外，加之手術(shù)創(chuàng)傷，陰血愈虧，水不涵木，陽亢風(fēng)動、筋脈失養(yǎng)導(dǎo)致頭搖肢顫、活動不利。根據(jù)本患者中醫(yī)證候及舌脈表現(xiàn)，四診合參，也進一步證實其肝腎虧虛、陰虛風(fēng)動的基本病機，治以滋陰養(yǎng)血，息風(fēng)止顫。

本案擬育陰熄風(fēng)湯方加減，其中君藥為生地黃、白芍、醋鱉甲、石斛，滋陰養(yǎng)液、柔肝舒筋；臣藥協(xié)助君藥熄風(fēng)止顫，其中生牡蠣、石決明鎮(zhèn)肝熄風(fēng)，地龍、僵蠶祛風(fēng)化痰、活血通絡(luò)，天麻平抑肝陽熄風(fēng)止痙；佐藥為山藥、茯苓、枸杞、五味子益氣健脾生津，以利生化之源；肉蓯蓉溫腎助陽，木瓜柔肝健脾、舒筋活絡(luò)，甘草酸甘化陰。全方共奏補益肝腎、滋陰熄風(fēng)之效。豐廣魁等[18]應(yīng)用生白芍、炙甘草、葛根為主的中藥復(fù)方治療震顫麻痹50例，結(jié)果顯示患者震顫、肌僵直改善顯著，其中靜止性震顫改善率優(yōu)于單純美多芭藥物組，總體有效率為86.6%。

本例患者的針刺治療亦以息風(fēng)止顫為法，針刺百會寧神定驚，人中穴提神醒腦，風(fēng)池祛風(fēng)定驚，太沖平肝熄風(fēng)，與合谷相配屬四關(guān)法，以養(yǎng)血柔筋，舒筋通絡(luò)，三陰交益氣養(yǎng)肝，養(yǎng)陰生津，血海、足三里補益氣血，上廉泉治療腭肌震顫，尺澤、曲池治療上肢震顫，陽陵泉、足三里治療下肢震顫。配以頭針療法加強止顫效果。黃泳等[19]應(yīng)用頭針治療帕金森性震顫，發(fā)現(xiàn)頭針可顯著升高相應(yīng)腦區(qū)的血流量，緩解患者震顫、運動障礙癥狀。實驗研究表明[20]，針灸治療可抑制中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)細胞凋亡。唐學(xué)敏等[21]用加味芍藥甘草湯聯(lián)合頭針治療繼發(fā)性小腦共濟失調(diào)83 例，采用ICARS 進行評價，結(jié)果顯示治療組總有效率為77%?？嘴o等[22]應(yīng)用枕下區(qū)叢刺治療繼發(fā)性小腦共濟失調(diào)患者60例，采用ICARS和ADL進行評價，結(jié)果顯示治療組總有效率93.3%。

綜上所述，本研究提供全面的臨床資料，有助于臨床醫(yī)生對HOD 的認識；并對此類治療困難的運動障礙疾病提出中西醫(yī)綜合康復(fù)的思路和具體方法。今后將進一步積累更多的病例進行系統(tǒng)的臨床觀察，為形成可推廣的綜合治療方案提供依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。