鄭章增，劉曉云，尚曉敏

（南陽市中心醫(yī)院，河南 南陽 473000）

卵巢原發(fā)性惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)疾病，俗稱卵巢癌，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，卵巢處在盆腔較深處，并且體積也小，早期癥狀不明顯，易與其他疾病混淆，大約有70%患者發(fā)病時已經(jīng)是晚期，治愈率低，嚴重威脅女性的健康和生命安全[1]。 目前，臨床對該病的病因還沒有較明確的解釋，早期采用對卵巢惡性腫瘤患者的鑒別診斷成為臨床研究的熱點[2]。 血清人附睪分泌蛋白4（Human Epididymis Protein 4，HE4）與糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是近些年新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物，國內(nèi)外研究表明HE4、CA125對卵巢良惡性腫瘤的準確診斷起到促進作用[3,4]。婦科影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Gynecologic imaging reporting and data，GI-RADS） 分類方法是卵巢腫塊最高效的檢查手段，通常對于多房或存在多房區(qū)域的卵巢囊實性腫塊多提示惡性傾向，而對于單房腫塊的診斷一直都較為困難，鑒別難度大[5]。 本研究旨在分析血清CA125、HE4 聯(lián)合超聲GIRADS 分類診斷卵巢惡性腫瘤的效能，以期為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月-2021年1月在本院確診的卵巢惡性腫瘤患者86 例。 納入標準：⑴符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南》[6]診斷標準，均接受彩色多普勒超聲檢查聲像圖為附件區(qū)單房囊實性包塊； ⑵均經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺活檢或手術(shù)治療獲得病理檢查結(jié)果; ⑶經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者及家屬了解并知情同意。 排除標準：⑴有卵巢腫瘤手術(shù)史；⑵無法有效配合研究；⑶缺乏完整的病例資料。86 例卵巢惡性腫瘤患者年齡40～62歲，平均年齡51.22±6.75歲，共92 個附件腫塊，其中2例為雙側(cè)發(fā)，且雙發(fā)的病理性質(zhì)相同。 病灶經(jīng)體檢偶然發(fā)現(xiàn)或因臨床出現(xiàn)腹痛、下腹部腫塊、月經(jīng)紊亂、尿頻尿急、腰骶部疼痛等癥狀就診。

1.2 檢測方法 于超聲前抽取清晨空腹外周靜脈血4ml，采用國產(chǎn)FUP PT18H 臺式高速離心機進行離心，離心半徑為10cm，以3000 r/min 離心15 min，取上層清液，置于-18℃超低溫冰箱內(nèi)儲存，待檢。 血清HE4 采用雙抗體夾心ELISA 試劑盒（上海科華生物有限公司）進行檢測，按照試劑盒說明書建立標準曲線，上酶標儀（KB-360 型，上?？迫A公司）測定樣本吸光度值，計算血清中HE4 水平，HE4 臨界值設(shè)為小于75 pmol/L。 血清CA125 采用電化學(xué)發(fā)光法進行檢測，按照試劑盒（德國羅氏公司） 說明書操作，儀器選用德國羅氏公司生產(chǎn)的cobas e601 型電化學(xué)發(fā)光儀進行檢測，CA125 正常參考范圍為小于35 U/ml。

使用中國邁瑞醫(yī)療國際股份有限公司Resona7 彩色多普勒超聲診斷儀對所有患者進行陰道超聲評估，設(shè)置經(jīng)腹部探頭的頻率為3.5～5.0 MHz，經(jīng)陰道腔內(nèi)探頭的頻率為7.5～12 MHz，依次檢查所有患者的子宮、卵巢等組織的形態(tài)、回聲等，甄別出卵巢單房囊實性腫物，觀察并記錄病灶的大小、數(shù)目、實質(zhì)成分的形態(tài)、內(nèi)部血流、毗鄰、腹水、轉(zhuǎn)移灶情況等，將具有顯著盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、成熟性畸胎瘤等聲像圖典型病變患者排除。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清腫瘤標記物指標 血清HE4 水平的正常值參考范圍為0～140pmol/ml，當HE4 水平大于140pmol/ml 時則判定為陽性。 CA125 水平的正常值參考范圍為0～35U/ml，當CA125 水平大于35U/ml 時則判定為陽性。

1.3.2 GI-RADS 分類GI-RADS 分類依據(jù)國際卵巢腫瘤分析組織（International Ovarian Tumor Analysis，IOTA）簡易標準（simple rules，SR），按腫瘤的超聲表現(xiàn)分為5 類，其中1～3 類歸為陰性腫塊，4～5 類歸為陽性腫塊。 陰性腫塊標準[7]為：⑴單房囊性腫塊; ⑵腫瘤最大直徑＜100mm，且邊緣較光滑; ⑶腫塊內(nèi)實質(zhì)性部分＜7mm; ⑷經(jīng)影像學(xué)分析，有聲影存在; ⑸經(jīng)影像學(xué)分析，內(nèi)無血流信號出現(xiàn)。 陽性腫塊標準為: ⑴不規(guī)則實質(zhì)性腫瘤; ⑵腫瘤最大直徑在＞100mm; ⑶有4 個及以上乳頭狀結(jié)構(gòu); ⑷經(jīng)影像學(xué)分析，內(nèi)有較為豐富的血流信號出現(xiàn); ⑸腹水。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布且方差齊的計量資料采用（±s）表示，采用兩樣本獨立t 檢驗比較組間差異，計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗，采用kappa一致性分析血清CA125、HE4 聯(lián)合超聲GI-RADS分類診斷卵巢惡性腫瘤的臨床價值，CA125+ HE4聯(lián)合診斷采用并聯(lián)，兩種方法檢測陽性，則結(jié)果為陽性，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CA125、HE4 診斷卵巢惡性腫瘤的效能分析 86 例患者，病理診斷顯示66 例陰性，20 例陽性。 血清HE4、CA125、GI-RADS 分類檢出情況,見表1。

表1 血清CA125、HE4 診斷卵巢惡性腫瘤的效能分析（n）

2.2 血清CA125、HE4 與GI-RADS 分類檢測結(jié)果分析 針對不同病理結(jié)果，血清CA125、HE4 與GI-RADS 分類檢測陽性及陰性結(jié)果，見表2。

表2 血清CA125、HE4 與GI- RADS 分類檢測結(jié)果分析

2.3 不同方法診斷卵巢惡性腫瘤的效能比較 血清HE4、CA125、CA125 +HE4、GI -RADS 分 類、HE4+ GI-RADS 分類、CA125+GI-RADS 分類及三者聯(lián)合檢測診斷卵巢惡性腫瘤的Kappa 值分別為0.313、0.296、0.422、0.768、0.797、0.797 和0.828，見表3。

表3 不同方法診斷卵巢惡性腫瘤的效能比較

3 討論

卵巢惡性腫瘤是一種常見的女性生殖道惡性腫瘤，上皮癌最多見，其次是惡性生殖細胞腫瘤，其常見的癥狀包括局部呈現(xiàn)持續(xù)性的脹痛、月經(jīng)不調(diào)、消瘦、乏力、倦怠等[8,9]。近幾年，卵巢惡性腫瘤的發(fā)病率大幅度增高，該疾病的危害性及嚴重性已引起越來越多的注意[10]。 卵巢惡性腫瘤早期的特異性不明顯，所以臨床的早期診斷存在一定的困難，臨床上如何快速且準確的診斷出卵巢惡性腫瘤的良惡性對該病的治療具有重大的意義[11]。 隨著臨床各項研究工作的開展，已加相關(guān)血清類物質(zhì)應(yīng)用于卵巢腫瘤各項診斷鑒別中，但不同的血清標志物的診斷價值仍需要做進一步研究[12]。

本研究結(jié)果探討了血清HE4、CA125 和GIRADS 分類對卵巢惡性腫瘤的診斷情況，發(fā)現(xiàn)血清HE4 和CA125 診斷的敏感度較高，特異性較低，而GI-RADS 分類檢測特異度較高。 HE4 屬于一種基因結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，最初存在于人附睪上皮細胞，是WFDC2 基因的編碼產(chǎn)物，其長度約為12Kb，編碼的蛋白質(zhì)是附睪所特有的。 一般在正常人體中，HE4 并不會表達，而在惡性腫瘤中由于異常的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，會使血清中蛋白水平的HE4 顯著上升[13]。 血清糖類抗原CA125 位于胚胎發(fā)育中的體腔上皮細胞，是由腫瘤細胞增殖過程所釋放的細胞膜表面碎片，還能夠結(jié)合糖蛋白加速腫瘤細胞的增殖，促進病情的發(fā)展[14]。 但實踐中發(fā)現(xiàn)CA125水平在部分非卵巢腫瘤疾病中也會升高[15]。 分析本研究結(jié)果變化，可能是由于HE4 和CA125 在大部分卵巢良性腫瘤中也表現(xiàn)出異常升高，指標缺乏特異性，導(dǎo)致本研究中特異度較低。 目前，臨床較多采用GI-RADS 分類評價系統(tǒng)進行診斷，其是基于IOTA 的研究成果，評估標準也根據(jù)SR 進行判定，可以根據(jù)腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)、血流信號腫瘤大小等綜合評估腫塊性質(zhì)。 已有研究證明，單獨使用GI-RADS 分類評價系統(tǒng)診斷惡性腫瘤已有較好的靈敏度和特異度[16]。 結(jié)合本研究結(jié)果說明，臨床醫(yī)師可以優(yōu)先采用GI-RADS 分類診斷卵巢腫瘤的良惡性。

本研究結(jié)果顯示，HE4+CA125 對卵巢惡性腫瘤的診斷價值高于單純HE4、CA125 診斷，但其診斷價值仍較低。分析原因，可能是由于HE4、CA125在大部分患者中水平均異常升高，且其兩者間表達較為一致，表現(xiàn)為共同升高和共同下降，導(dǎo)致聯(lián)合檢測診斷的價值仍舊有限，說明臨床醫(yī)師有必要聯(lián)合檢測其它指標來提高診斷準確度。 本研究中，血清HE4+GI-RADS 分類、CA125+GI-RADS分類、HE4+CA125+GI-RADS 分類診斷卵巢惡性腫瘤的一致性稍高于單純GI-RADS 分類。 分析原因，這可能由于單純GI-RADS 分類仍有漏診和誤診現(xiàn)象，缺乏對其他檢驗效能的比較，臨床醫(yī)師可優(yōu)先選擇GI-RAD 分類診斷，但在臨床條件許可的情況下，可聯(lián)合HE4 和CA125 輔助診斷，以期進一步提高診斷的特異性。 李琴[17]等研究顯示，把GI-RADS 分類結(jié)果與標記物檢測結(jié)果結(jié)合，對卵巢4 類腫塊進行相應(yīng)的升降級后，病理結(jié)果準確率提升至88%，大大改善了該區(qū)域的診斷效能。 提示臨床血清CA125、HE4 聯(lián)合GI-RADS 分類對卵巢惡性腫瘤診斷效能更高。

綜上所述，血清CA125+HE4+超聲GI-RADS分類診斷卵巢惡性腫瘤，提高了診斷的靈敏度和特異度，提升了腫瘤良惡性鑒別能力，值得臨床推廣。