康世威，孫佳偉，宮小薇，袁雅冬

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是由多種病因及不同發(fā)病機(jī)制引起的一種骨髓造血功能衰竭性疾病，主要表現(xiàn)為骨髓有核細(xì)胞增生低下、外周全血細(xì)胞減少以及由此導(dǎo)致的貧血、出血和感染等[1]。雖有研究表明，AA患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的2.56倍[2]，但目前在臨床AA患者中出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥者仍屬罕見(jiàn)。臨床AA診治過(guò)程中需要平衡出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)，而VTE的出現(xiàn)使診治更為復(fù)雜。且對(duì)于同時(shí)合并血小板減少癥的肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）患者，查找病因并明確診斷、預(yù)防出血與抗凝治療仍是診治難點(diǎn)。本文通過(guò)分析1例以PTE為首發(fā)表現(xiàn)的AA患者的臨床診治經(jīng)過(guò)，以期提高臨床工作者對(duì)AA合并PTE的認(rèn)識(shí)，為臨床決策提供依據(jù)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，47歲，工人，因“右下肢腫脹半年，發(fā)作性暈厥伴胸悶1周”于2021-05-05入住河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院?；颊甙肽昵盁o(wú)明顯誘因出現(xiàn)右下肢腫脹，行走費(fèi)力，自行采用外用藥物治療，效果欠佳，未進(jìn)一步診治。1周前突發(fā)暈厥，4～5 min后意識(shí)轉(zhuǎn)清，伴右季肋區(qū)針扎樣疼痛，深吸氣加重，伴胸悶、氣促。就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，肺動(dòng)脈CT檢查顯示右肺動(dòng)脈主干及右下肺動(dòng)脈栓塞，心臟超聲檢查顯示右心房增大、三尖瓣重度反流、中度肺動(dòng)脈高壓，下肢超聲檢查顯示右側(cè)股淺、腘靜脈血栓形成，血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）為22×109/L（參考范圍：125×109/L～350×109/L）。診斷為：PTE，下肢靜脈血栓形成，血小板減少。給予“抗感染、止痛”等治療后急診轉(zhuǎn)入河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院。患者自發(fā)病以來(lái)無(wú)發(fā)熱、盜汗，無(wú)出血、皮疹及光過(guò)敏癥狀，飲食、睡眠欠佳，大、小便及體質(zhì)量無(wú)明顯變化。既往20年前行闌尾切除術(shù)時(shí)即發(fā)現(xiàn)PLT偏低（具體數(shù)值不詳），1年前查PLT為50×109/L。無(wú)食物、藥物過(guò)敏史，無(wú)特殊個(gè)人史、家族史。

入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏96次/min，呼吸頻率23次/min，血壓125/87 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），血氧飽和度99%；體質(zhì)量75 kg；意識(shí)清楚，無(wú)頸靜脈怒張，雙肺未聞及干、濕啰音，心尖搏動(dòng)最強(qiáng)點(diǎn)位于左側(cè)第V肋間鎖骨中線內(nèi)0.5 cm，叩診心界不大，心率齊，P2＞A2，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，雙下肢皮膚色素沉著，右下肢輕度水腫，雙下肢周徑：髕骨上緣左側(cè)為50.0 cm、右側(cè)為52.0 cm，髕骨下緣左側(cè)為37.0 cm、右側(cè)為38.0 cm。血?dú)夥治觯簆H值為7.43，氧分壓為79.20 mm Hg，二氧化碳分壓為40.50 mm Hg（吸入氧流量為3 L/min）。白細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.20×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值為1.30×109/L，PLT為33×109/L，血紅蛋白為116 g/L；N末端腦鈉肽前體為45.70 ng/L（參考范圍：0～300 ng/L），肌鈣蛋白I為0.01 μg/L（參考范圍：0～0.04 μg/L），D-二聚體為3.26 mg/L（參考范圍：0～0.24 mg/L）。腫瘤標(biāo)志物、易栓癥篩查、自身抗體、血管炎譜及抗心磷脂抗體檢查均無(wú)明顯異常。心電圖檢查顯示：竇性心動(dòng)過(guò)速（心率106次/min），不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，見(jiàn)圖1。心臟超聲檢查顯示：三尖瓣輕度關(guān)閉不全，最高反流速度為233 cm/s，估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）25 mm Hg；下肢靜脈超聲檢查顯示：右側(cè)股總靜脈、右側(cè)股淺靜脈、右側(cè)腘靜脈、右側(cè)脛后靜脈內(nèi)存在血栓。初步診斷為：PTE、下肢深靜脈血栓形成、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板減少。

圖1 患者心電圖檢查結(jié)果Figure 1 ECG findings of the patient

入院后給予患者心電監(jiān)護(hù)，患者保持絕對(duì)臥床，持續(xù)給予低流量吸氧、乳果糖以保持大便通暢?；颊哐“鍦p少合并PTE診斷明確，且入院前已有暈厥發(fā)作，致死性栓塞與出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均較高，簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)（simplified pulmonary embolism severity index，sPESI）評(píng)分為0分，嚴(yán)重程度屬低危，綜合分析并權(quán)衡抗凝利弊，征得家屬同意后，給予小劑量低分子肝素（4 100 U/次、1次/12 h）抗凝治療，并密切監(jiān)測(cè)患者周身皮膚黏膜出血及血常規(guī)變化情況；同時(shí)每日皮下注射重組人血小板生成素注射液（15 000 U/次、1次/d）以促進(jìn)血小板生成，連續(xù)治療4 d后因患者個(gè)人經(jīng)濟(jì)原因停藥，患者PLT逐步上升至76×109/L。經(jīng)血液科會(huì)診后完善相關(guān)檢查，并于入院第2日、第9日先后行左、右側(cè)髂前上棘骨髓穿刺+活檢術(shù)，骨髓涂片顯示：骨髓有核細(xì)胞增生減低，粒系以中、晚期粒細(xì)胞為主，紅系幼紅細(xì)胞少見(jiàn)，巨核細(xì)胞未找到，血小板少見(jiàn)，脂肪空泡易見(jiàn)，淋巴細(xì)胞多見(jiàn)；骨髓病理活檢顯示：骨髓增生極度低下（＜10%），造血細(xì)胞缺乏，脂肪細(xì)胞增生，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞散在分布，網(wǎng)狀纖維染色（MF-0級(jí)），見(jiàn)圖2。明確診斷為：AA。治療期間患者一度出現(xiàn)血紅蛋白下降，最低85 g/L，查便隱血+，無(wú)便血及黑便，考慮存在消化道出血，因患者下肢靜脈血栓負(fù)荷量大，若停用低分子肝素則其致死性栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，再次征得家屬同意后，在低分子肝素抗凝治療的基礎(chǔ)上給予懸浮紅細(xì)胞4 U及雷貝拉唑20 mg/次、2次/d抑酸保護(hù)胃黏膜治療，患者血紅蛋白穩(wěn)定于116 g/L左右，便隱血轉(zhuǎn)陰。因患者病情復(fù)雜且存在治療矛盾，綜合全院會(huì)診意見(jiàn)，考慮患者長(zhǎng)期處于PLT偏低狀態(tài)，并穩(wěn)定于20×109/L～50×109/L，下腔靜脈濾器置入存在出血風(fēng)險(xiǎn)，且入院后抗凝治療有效，可繼續(xù)在密切監(jiān)測(cè)下進(jìn)行抗凝治療。于入院第17日停用低分子肝素，改為利伐沙班10 mg、1次/d口服治療。患者胸悶、胸痛及右下肢腫脹情況逐步好轉(zhuǎn)，入院第17日復(fù)查肺動(dòng)脈CT檢查顯示右肺動(dòng)脈主干及葉間動(dòng)脈栓塞，右肺上葉后段及下葉背段局部肺不張伴周圍炎癥，見(jiàn)圖3A、B；下肢靜脈超聲檢查顯示血栓較前明顯縮??；于2021-05-24出院。院外患者口服利伐沙班進(jìn)行抗凝治療及口服達(dá)那唑以促進(jìn)造血，定期門診復(fù)診。出院第79日肺動(dòng)脈CT檢查顯示右肺動(dòng)脈主干及葉間動(dòng)脈栓塞范圍較前縮小，右肺上葉后段及下葉背段病變范圍較前明顯縮小，見(jiàn)圖3C、D。出院第123日測(cè)PLT為52×109/L、血紅蛋白為118 g/L。院外治療期間患者無(wú)胸悶、暈厥及出血情況發(fā)生。

圖2 患者骨髓病理活檢結(jié)果（HE染色）Figure 2 Bone marrow biopsy findings of the patient

圖3 患者肺動(dòng)脈CT檢查結(jié)果Figure 3 CT pulmonary angiography findings of the patient

2 討論

AA作為臨床常見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病，目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞異?；罨?、免疫功能亢進(jìn)造成骨髓損傷在原發(fā)性獲得性AA的發(fā)病機(jī)制中占主要地位[1]。VTE包括PTE和深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT），其年發(fā)病率為0.1%[3]，30 d病死率為11%～20%[4-5]，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。AA雖表現(xiàn)為血小板減少及出血相關(guān)癥狀，但LIN等[2]研究表明，AA患者VTE發(fā)生率明顯高于健康人群（42.3/萬(wàn)比10.2/萬(wàn)）。

AA患者的血栓形成機(jī)制目前尚不清楚，可能與下列因素有關(guān)：人類細(xì)小病毒B19等病毒感染可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及腫瘤壞死因子、白介素等細(xì)胞因子的釋放，加速血液凝固，從而促進(jìn)血栓形成；系統(tǒng)性紅斑狼瘡可導(dǎo)致獲得性AA，而抗磷脂抗體中的抗β2糖蛋白I抗體與β2糖蛋白I-磷脂復(fù)合物相互作用可引起血小板活化與血栓烷A2的合成，同時(shí)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子、炎性因子，進(jìn)而激活血小板，促進(jìn)血栓形成[6]；AA患者機(jī)體的免疫反應(yīng)可抑制糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白表達(dá)，并促進(jìn)機(jī)體炎性反應(yīng)及細(xì)胞因子表達(dá)，從而加速血栓形成[7]；此外，長(zhǎng)期臥床、高齡、肥胖、惡性腫瘤等常規(guī)危險(xiǎn)因素亦可增加血栓事件的發(fā)生率。本例患者入院后完善了腫瘤標(biāo)志物、易栓癥篩查及自身免疫等血栓形成病因的相關(guān)檢查，未見(jiàn)明顯異常，考慮與患者合并AA且平日工作時(shí)間長(zhǎng)、體位相對(duì)固定有關(guān)。患者入院后經(jīng)系統(tǒng)性抗凝治療后，胸悶、胸痛及右下肢腫脹情況逐步好轉(zhuǎn)，同時(shí)肺血管及下肢靜脈血栓負(fù)荷逐步減小，治療期間雖有消化道出血情況發(fā)生，但在密切監(jiān)測(cè)及充分支持治療下，仍達(dá)到了PTE的治療目標(biāo)。

VTE合并血小板減少癥是臨床抗凝治療中的常見(jiàn)難題，查找PLT降低的原因同時(shí)制定合適的抗凝治療方案是臨床醫(yī)師治療成功的關(guān)鍵。血小板減少癥可分為遺傳性和獲得性，故患者就診時(shí)應(yīng)詢問(wèn)患者既往是否有血小板減少癥病史及血小板減少癥家族史情況。此外，應(yīng)當(dāng)鑒別假性血小板減少、AA等骨髓衰竭綜合征和血液系統(tǒng)惡性腫瘤、病毒感染等致骨髓生成減少相關(guān)疾病及紫癜性疾病、自身免疫性血小板減少（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等）、彌散性血管內(nèi)凝血等血小板破壞/消耗增加相關(guān)疾病[8]。針對(duì)VTE合并血小板減少癥患者，臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適宜的抗凝治療方案，病情允許情況下可將PLT提高到相對(duì)安全水平，以保證抗凝治療的安全進(jìn)行。目前指南認(rèn)為，PLT≥20×109/L時(shí)中心靜脈導(dǎo)管等一般性操作的出血風(fēng)險(xiǎn)降低，對(duì)于活動(dòng)性出血患者，應(yīng)維持PLT≥50×109/L[9]。普通肝素可與血小板第4因子結(jié)合，刺激免疫細(xì)胞應(yīng)答，促使血小板持續(xù)活化、消耗并形成血栓，進(jìn)而誘發(fā)血小板減少癥，故PLT下降原因不明時(shí)慎用普通肝素；而低分子肝素對(duì)凝血酶的影響小于普通肝素，同時(shí)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率低，因而其臨床應(yīng)用的安全性較高。新型口服抗凝藥（如利伐沙班、達(dá)比加群酯）用藥方便，不需要監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）。研究表明，口服小劑量利伐沙班（10 mg/次，1次/d，連續(xù)治療40 d）的抗凝效果優(yōu)于伊諾肝素（40 mg/次，1次/d，連續(xù)治療10～14 d），且出血風(fēng)險(xiǎn)小[10]。考慮足量低分子肝素（7 500 U/次、1次/12 h）抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)較高，本例患者先后應(yīng)用小劑量低分子肝素（4 100 U/次、1次/12 h）及利伐沙班（10 mg、1次/d）進(jìn)行抗凝治療，治療過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重出血事件發(fā)生，抗凝治療方案相對(duì)安全。華法林起效緩慢，治療個(gè)體差異大，治療窗窄，需要定期監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)，在患者血小板減少且必須抗凝治療等病情緊急、復(fù)雜條件下應(yīng)用受限，但其易于拮抗、可監(jiān)測(cè)血藥濃度等優(yōu)點(diǎn)使得其在后續(xù)維持抗凝治療階段發(fā)揮重要作用。

綜上所述，臨床工作中遇到以PTE為首發(fā)表現(xiàn)的AA患者時(shí)應(yīng)注意避免忽視疾病間的聯(lián)系，除了PTE常見(jiàn)病因外，還應(yīng)考慮少見(jiàn)病因；此外，其抗凝治療方案亦應(yīng)個(gè)體化。血小板減少癥作為臨床常見(jiàn)疾病或疾病表現(xiàn)，臨床實(shí)踐中應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況分析查找PLT降低的原因，且客觀綜合評(píng)估、強(qiáng)化醫(yī)患溝通是做出合理臨床決策及治療成功的關(guān)鍵。

作者貢獻(xiàn)：康世威、袁雅冬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；康世威進(jìn)行文章的可行性分析，撰寫(xiě)論文；康世威、孫佳偉進(jìn)行文獻(xiàn)/資料的收集與整理；宮小薇、袁雅冬進(jìn)行論文的修訂；袁雅冬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。