李文玲，孟相營，張元媛，王欽，貝宇飛，高捷，徐新，陳伯華

1 南通大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇南通226001；2 南通大學(xué)附屬瑞慈醫(yī)院藥劑科；3 南通大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

癲癇是老年腦卒中后常見的并發(fā)癥之一，也是腦卒中后致殘和致死的重要原因[1-2]。目前，對于老年腦卒中后癲癇多主張選用抗癲癇藥物治療，如奧卡西平。奧卡西平能夠通過改變神經(jīng)元興奮性介質(zhì)的活性而發(fā)揮治療作用，但部分患者單獨使用奧卡西平療效不佳[3-4]。奧拉西坦為吡拉西坦的類似物，能夠改善顱腦損傷患者神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失或障礙、學(xué)習(xí)和記憶功能，可用于治療顱腦損傷及其引起的神經(jīng)功能缺失、記憶或智能障礙[5]。由此推測，奧拉西坦能夠改善老年腦卒中后癲癇患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能，但國內(nèi)鮮見相關(guān)報道。本研究觀察了奧拉西坦輔助奧卡西平治療老年腦卒中后癲癇的有效性和安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1月—2020年12月南通大學(xué)附屬醫(yī)院收治的老年腦卒中后癲癇患者122例。所有患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]、《2017年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作和癲癇新分類》[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準。納入標(biāo)準：①符合腦卒中后癲癇診斷標(biāo)準；②年齡>60歲；③入院時生命體征平穩(wěn)，病情穩(wěn)定。排除標(biāo)準：①伴有頭部外傷史、吸毒史、藥物濫用史者；②伴有意識障礙、失語癥者；③合并重要臟器功能障礙或惡性腫瘤者；④伴有免疫缺陷、傳染性疾病者；⑤伴有精神性疾病者；⑥其他原因?qū)е碌陌d癇者；⑦對治療藥物過敏者。剔除標(biāo)準：①治療依從性差者；②未完成治療療程者。按隨機數(shù)字表法隨機將患者分為觀察組、對照組各61例。其中，觀察組男37例、女24例，年齡(68.78±4.27)歲，BMI(24.59±3.05)kg/m2，原發(fā)疾?。耗X梗死52例、腦出血9例，癲癇發(fā)作類型：復(fù)雜性發(fā)作17例、全身強直痙攣發(fā)作25例、單純發(fā)作19例，合并癥：高血壓21例、糖尿病18例、高脂血癥17例，受教育時間(5.39±0.83)年；對照組男40例、女21例，年齡(68.03±5.28)歲，BMI(24.01±2.67)kg/m2，原發(fā)疾?。耗X梗死49例、腦出血12例，癲癇發(fā)作類型：復(fù)雜性發(fā)作20例、全身強直痙攣發(fā)作23例、單純發(fā)作18例，合并癥：高血壓23例、糖尿病19例、高脂血癥15例，受教育時間(5.24±1.01)年。兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)南通大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(倫理編號：2020-K063-01)，所有患者或其家屬知情同意并簽署書面知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者視病情給予常規(guī)對癥支持治療，對照組口服奧卡西平600 mg/次，每天1次；觀察組在對照組基礎(chǔ)上靜滴奧拉西坦6 g+生理鹽水250 mL，每天1次。兩組均持續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 持續(xù)治療3個月后，根據(jù)《抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識》[8]評價臨床療效。完全控制：治療期間無癲癇發(fā)作；顯效：治療期間癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少>75%；有效：治療期間癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少>50%～≤75%；無效：治療期間癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少≤50%。以完全控制+顯效+有效計算總有效率。

1.3.2 神經(jīng)功能缺損程度和認知功能 治療前后，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[9]評估患者神經(jīng)功能缺損程度，NIHSS評分范圍0～42分，分數(shù)越高，神經(jīng)功能損傷越嚴重；采用簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)[10]評估患者認知功能，MMSE評分范圍0～30分，分數(shù)越高，認知功能越好。

1.3.3 氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療前后，采集患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min(離心半徑8 cm)，取上層血清，采用ELISA法檢測血清丙二醛(MDA)、過氧化脂質(zhì)(LPO)、超氧化物歧化酶(SOD)。所有操作嚴格按試劑盒說明進行。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄兩組治療期間不良反應(yīng)情況，包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭暈、嗜睡、乏力等)、消化系統(tǒng)癥狀(惡心嘔吐、食欲減退、腹瀉等)以及肝腎功能損傷等。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組完全控制7例、顯效25例、有效23例、無效6例，總有效率為90.16%(55/61)；對照組完全控制4例、顯效17例、有效25例、無效15例，總有效率為75.41%(46/61)。觀察組總有效率高于對照組(χ2=4.659，P<0.05)。

2.2 兩組治療前后NIHSS、MMSE評分比較 見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS、MMSE評分比較(分，

2.3 兩組治療前后血清MDA、LPO、SOD水平比較 見表2。

表2 兩組治療前后血清MDA、LPO、SOD水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)情況 觀察組治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐3例，頭暈1例，乏力2例，食欲減退3例，肝功能損傷1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.39%(10/61)。

對照組治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐2例，頭暈2例，乏力2例，食欲減退1例，肝功能損傷1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.11%(8/61)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.261，P>0.05)。兩組各不良反應(yīng)癥狀輕微，未出現(xiàn)停藥或中斷治療情況，2例肝功能損傷患者予保肝藥對癥治療后緩解，神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)癥狀無需特殊處理，3～4周后自行消失。

3 討論

腦卒中包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中兩種亞型，伴隨腦組織病變可出現(xiàn)癲癇、認知功能障礙等，從而嚴重影響患者日常生活。腦卒中患者神經(jīng)元細胞缺血、缺氧，造成細胞內(nèi)離子和神經(jīng)遞質(zhì)外流，導(dǎo)致細胞膜功能缺失，神經(jīng)元變性，過度同步放電，從而引起癲癇發(fā)生[11]。目前，臨床治療腦卒中后癲癇的策略為去除病因、控制癲癇發(fā)作，抗癲癇藥物治療是其主要手段。奧卡西平是一種神經(jīng)性藥物，能夠通過改變神經(jīng)元興奮性介質(zhì)的活性，即調(diào)控腦電壓與神經(jīng)介質(zhì)離子通道而發(fā)揮抗癲癇作用，常用于局限性或全身性癲癇發(fā)作。腦卒中后癲癇患者存在腦神經(jīng)功能缺損，部分患者單獨應(yīng)用奧卡西平的治療效果不理想，需聯(lián)合其他藥物治療。腦卒中后癲癇會增加患者原有神經(jīng)功能缺損癥狀和腦損傷程度。奧拉西坦為吡拉西坦的類似物，能夠改善顱腦損傷患者神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失或障礙、學(xué)習(xí)和記憶功能，是治療老年性癡呆、記憶障礙癥的常用藥物。由此推測，奧拉西坦輔助有可能增強奧卡西平治療老年腦卒中后癲癇的臨床療效，但目前國內(nèi)鮮見相關(guān)報道。

腦損傷后機體內(nèi)自由基含量急劇增加，造成細胞生物膜不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)由于富含不飽和脂肪酸，易發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，生成過量LPO，打破了機體內(nèi)自由基產(chǎn)生與清除的動態(tài)平衡，而過量生成的自由基是神經(jīng)系統(tǒng)氧化損傷的重要誘因[12]。MDA是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，其含量可反映機體神經(jīng)系統(tǒng)脂質(zhì)過氧化程度。SOD是存在于細胞內(nèi)的天然抗氧化劑，具有清除自由基、防止脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的作用。根據(jù)SOD活性可判斷機體清除自由基的能力。癲癇發(fā)作可加重腦卒中患者腦缺血、缺氧，誘發(fā)大量自由基產(chǎn)生，使神經(jīng)細胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，并產(chǎn)生一系列自由基鏈鎖反應(yīng)，造成神經(jīng)細胞分解、壞死，加重神經(jīng)功能損傷[13-14]。奧拉西坦是一種能夠穿透機體血腦屏障的神經(jīng)營養(yǎng)藥物，具有乙酰膽堿激動作用，可選擇性地提高大腦皮層、海馬區(qū)乙酰膽堿含量，抑制神經(jīng)元興奮性，降低癲癇發(fā)作的風(fēng)險。奧拉西坦進入機體后與N-甲基-D-天冬氨酸受體相互作用，并激活大腦海馬區(qū)蛋白激酶C活性，有助于提高機體的認知功能。有研究報道，奧拉西坦可減弱血管性認知功能障礙患者氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高認知功能[15]。究其原因，奧拉西坦能夠促進大腦對葡萄糖和血氧的利用能力，進而減輕腦血管氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活或促進神經(jīng)細胞功能恢復(fù)，從而降低神經(jīng)功能損傷。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)治療3個月，觀察組總有效率高于對照組，提示奧拉西坦輔助能夠提高奧卡西平治療老年腦卒中后癲癇的臨床療效。兩組治療后NIHSS評分均低于治療前，MMSE評分均高于治療前，以觀察組治療后變化更明顯，說明奧拉西坦輔助奧卡西平治療老年腦卒中后癲癇能夠降低患者神經(jīng)功能缺損程度，提高認知功能。兩組治療后血清MDA、LPO水平均低于治療前，血清SOD水平均高于治療前，以觀察組治療后變化更明顯，提示奧拉西坦輔助奧卡西平治療老年腦卒中后癲癇能夠改善患者氧化應(yīng)激損傷。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，各不良反應(yīng)癥狀輕微，未出現(xiàn)停藥或中斷治療情況，與胡艷芹等[16]研究結(jié)果一致，提示奧拉西坦輔助奧卡西平治療老年腦卒中后癲癇的安全性較好。

綜上所述，奧拉西坦輔助奧卡西平治療老年腦卒中后癲癇能夠提高臨床療效，改善神經(jīng)功能缺損程度，提高認知功能，減輕氧化應(yīng)激損傷，并且安全性較高。但本研究為單中心研究，樣本量相對較小，未來還需要多中心、大樣本量研究進一步驗證。