阮 琪 陳 顏

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，貴州 貴陽(yáng) 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550001

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是消化系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，因胃與十二指腸的內(nèi)容物反流入食管，引起食管黏膜組織的損害，屬于胃食管反流病的一種。其發(fā)病與一過(guò)性食管下段括約肌松弛、食管清除功能下降、反流物攻擊、內(nèi)臟高敏感等多種因素有關(guān)[1]。近來(lái)有研究[2]表明本病始于細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷而非腐蝕性化學(xué)損傷，而男性RE與吸煙、飲酒及血清甘油三酯水平密切相關(guān)[3]。目前全球各年齡階段流行率在逐年增長(zhǎng)，且75～79歲達(dá)到患病率的高峰[4]，中國(guó)發(fā)病率處于5%～10%[5]。西醫(yī)以藥物、外科及改變生活方式等治療為主，常用藥物包括胃酸抑制劑、促胃動(dòng)力藥、胃黏膜保護(hù)劑。小柴胡湯為仲景經(jīng)方，多應(yīng)用于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等各類疾病。本方對(duì)反流性食管炎的研究多為臨床觀察，尚且缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)的發(fā)布，近年不斷有新的臨床文獻(xiàn)發(fā)表，對(duì)此本研究將小柴胡湯治療反流性食管炎的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以便為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 應(yīng)用小柴胡湯加減治療反流性食管炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trial，RCT)，至少提到隨機(jī)。

1.1.2 研究對(duì)象 臨床確診為反流性食管炎的患者，不限年齡、性別、種族。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組使用小柴胡湯或其加減方，對(duì)照組使用常規(guī)西藥治療。

1.1.4 療效判定指標(biāo) 如復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率、有效率、癥狀積分等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT；②試驗(yàn)組小柴胡湯聯(lián)用西藥；③試驗(yàn)組合用除中藥外的其他療法，如敷貼、針灸等；④重復(fù)發(fā)表或與本次研究不相關(guān)的文獻(xiàn)；⑤未能獲取所需數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed，中文檢索詞包括：“反流性食管炎”“胃食管反流病”“食道炎”“小柴胡湯”“小柴胡湯加減”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“隨機(jī)對(duì)照”等；英文檢索詞包括：“Esophagitis,Peptic”“Peptic Esophagitis”“Reflux Esophagitis”“shosaiko-to”“xiaochaihutang”“TJ9”“randomized controlled trial”“placebo”等。檢索時(shí)間限定為建庫(kù)開始到2020年7月。

1.4 文獻(xiàn)篩選和信息提取 文獻(xiàn)的篩選、信息的提取由兩位研究員獨(dú)立完成后交叉核對(duì)，如遇分歧，則由雙方討論決定。提取信息包括：①第一作者姓名、發(fā)表年份；②兩組治療例數(shù)；③試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需要素；⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由兩位研究員分別按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版中關(guān)于RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚評(píng)估，并交叉核對(duì)結(jié)果。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類變量選擇相對(duì)危險(xiǎn)度 (RR)，連續(xù)性變量選擇標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，兩者皆為95%可信區(qū)間(95% CI)。若納入研究結(jié)果無(wú)異質(zhì)性(I2<50%且P≥0.1)則采用固定效應(yīng)模型；若研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≥50%或P<0.1)，嘗試敏感性分析查找異質(zhì)性來(lái)源，即逐篇?jiǎng)h除文獻(xiàn)，觀察刪除前后異質(zhì)性變化。去除異質(zhì)性可能來(lái)源后選用固定效應(yīng)模型，反之為隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)共116篇，經(jīng)過(guò)初篩、復(fù)篩、終篩最后納入7篇文獻(xiàn)[6-12]，包括910例患者。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果圖

2.2 納入研究的基本特征和風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果 納入的7篇研究基本特征見(jiàn)表1，風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估表

2.3 兩組治療有效率的Meta分析比較 納入的3篇文獻(xiàn)研究[9,11-12]，包括228名患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：小柴胡湯加減治療對(duì)比常規(guī)西藥能顯著提高治療有效率[RR=1.39，95%CI(1.19，1.63)，P<0.05](如圖2所示)。

圖2 治療有效率比較圖

2.4 兩組臨床癥狀評(píng)分的Meta分析比較 研究報(bào)道了RE的臨床癥狀，其中包括反酸(4篇)[6-8,10]，燒心(4篇)[6-8,10]，胸痛(3篇)[6,7,8]，反食(2篇)[7,8]，噯氣(2篇)[6,10]，胃脘痞脹(2篇)[6,10]，除胃脘痞脹[χ2=2.19，P>0.1，I2=54%]使用隨機(jī)效應(yīng)模型，其余皆用固定效應(yīng)模型。在對(duì)燒心癥狀進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)去掉譚小菊[8]的研究后，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性[χ2=2.66，P>0.1，I2=25%]；胸痛癥狀在去掉高平[6]的研究后，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性[χ2=0，P>0.1，I2=0%]。各研究結(jié)果依次顯示為：[SMD=-1.61，95%CI(-1.78，-1.44)]、[SMD=-1.37，95%CI(-1.55，-1.19)]、[SMD=-0.60，95%CI(-0.97，-0.24)]、[SMD=-0.82，95%CI(-1.19，-0.45)]、[SMD=-1.58，95%CI(-1.77，-1.39)]及[SMD=-1.98，95%CI(-2.46，-1.50)]，且全部P<0.05即差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明小柴胡湯組對(duì)比常規(guī)西藥組更能緩解反酸、燒心、胸痛、噯氣等臨床癥狀，療效顯著。如圖3所示。

圖3 各臨床癥狀治療后的評(píng)分比較圖

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生的Meta分析 比較 3篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況[6-8]，總共622例患者，包括食管潰瘍、食管出血、食管狹窄。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：小柴胡湯組發(fā)生不良反應(yīng)的情況較常規(guī)西藥組少，更具有安全性 [RR=0.14，95%CI(0.07，0.27)，P>0.05]，如圖4所示。

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較圖

2.6 復(fù)發(fā)率 納入的研究中僅一篇提及治療后的復(fù)發(fā)率[9]，小柴胡湯組50例患者半年后6例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為14.6%，常規(guī)西藥組50例患者半年后14例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為48.3%。

2.7 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 因單個(gè)結(jié)局指標(biāo)的納入文獻(xiàn)較少，故未對(duì)本次研究進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

3 討論

反流性食管炎是一種內(nèi)鏡下觀察到食管發(fā)生炎性改變的胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease，GERD)，在亞洲國(guó)家以癥狀為基礎(chǔ)的GERD和內(nèi)鏡下反流性食管炎的患病率逐漸增加[13]。本病并發(fā)癥多見(jiàn)于出血，一般出血量不多，可見(jiàn)于糞便潛血陽(yáng)性和缺鐵性貧血，較深潰瘍能導(dǎo)致出血量增多；嚴(yán)重食管炎和Barret食管潰瘍能引起食管穿孔；食管炎引起食管纖維化，可致食管狹窄；Barret食管，是由長(zhǎng)期慢性胃食管反流病引起，屬于食管腺癌的主要癌前病變[14]。質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibito，PPI)是治療RE的首選藥物，不僅起效快緩解癥狀迅速，而且耐受性好運(yùn)用較普遍。但有研究表示根據(jù)洛杉磯分類，丙級(jí)和丁級(jí)反流性食管炎的內(nèi)鏡下PPI(主要是標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI)治療治愈率分別降至約70%和60%，標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI無(wú)法治愈的嚴(yán)重反流性食管炎的患病率正在上升[15]。根據(jù)其癥狀、體征，中醫(yī)將反流性食管炎歸屬于“吐酸”“反胃”“嘔吐”“嘈雜”“噎膈”“胸痹”等范疇。臨證當(dāng)詳辨虛實(shí)寒熱，臟腑論治多與肝膽疏泄、脾胃納運(yùn)失職有關(guān)。眾多醫(yī)家運(yùn)用旋覆代赭湯、半夏瀉心湯、四逆散、小柴胡湯、小陷胸湯、柴胡舒肝散等經(jīng)方治療本病，收效頗顯，但使用頻率較高的小柴胡湯始終缺少相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)等文獻(xiàn)發(fā)表。本次研究將小柴胡湯與常規(guī)西藥做一對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在提高療效、改善癥狀、且不良反應(yīng)少等方面，中藥較西藥有明顯優(yōu)勢(shì)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且質(zhì)量較低。①關(guān)于分配隱藏、盲法等信息的描述極少，隨機(jī)雖有提到但具體方案并未詳述，這可能引起偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在較高風(fēng)險(xiǎn)；②燒心、胸痛的癥狀積分在進(jìn)行Meta 分析過(guò)程中，通過(guò)敏感性分析發(fā)現(xiàn)：燒心癥狀中譚小菊的研究與其他3項(xiàng)研究間的異質(zhì)性較大，胸痛癥狀中高平的研究與其他2項(xiàng)研究間的異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來(lái)源，考慮各研究的試驗(yàn)組根據(jù)患者的癥狀對(duì)藥物進(jìn)行加減，這可能引起干預(yù)措施的療效偏差，此外服藥方法(每日兩次、每日3次)，療程(3個(gè)月、11 d、8周)等也可能是異質(zhì)性來(lái)源；③對(duì)隨訪、復(fù)發(fā)等情況缺少記錄，有的研究未寫明治療療程；④納入的研究數(shù)較少，結(jié)果存在不穩(wěn)定性，故未對(duì)胃脘痞脹癥狀實(shí)施敏感性分析。由上述總結(jié)：小柴胡湯加減治療RE的臨床療效較好，但受文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量的局限，得出的結(jié)果僅能作為評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療反流性食管炎的參考，肯定的結(jié)論需要未來(lái)多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)做進(jìn)一步證實(shí)。