付俊霞 王永平 許光璨 宋宏魯 孫明明 魏世輝 周歡粉

(1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心眼科 北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心眼科醫(yī)學部 北京 100853)

IgG4相關疾病(IgG4 related disease，IgG4-RD)是一種近年來認識的自身免疫性疾病，以血清IgG4水平顯著升高和組織或器官腫塊樣病灶為最常見的臨床表現，其主要的組織病理表現為IgG4+漿細胞為主的淋巴細胞、漿細胞浸潤，并伴有席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細胞浸潤[1-3]。該病幾乎可以影響任何器官系統(tǒng)，經典的受累部位是唾液腺、胰腺、淚腺、肝膽道、眼眶及眶內組織、淋巴結和腹膜后等[1]。不同臟器受累患者臨床特點差異較大，IgG4相關眼病(IgG4-related ocular disease，IgG4-ROD)是最近描述的一種疾病，眼瞼、淚腺、眼外肌、眼眶軟組織、鞏膜、視神經、眶神經及眶骨均可受影響[4]。目前關于IgG4-ROD的流行病學數據很少，來自日本的數據估計該國的發(fā)病率為每10萬人中有0.28～1.08人次，每年新增336～1 300例患者[5]。關于IgG4-ROD的文章系統(tǒng)性觀察研究相對較少，為此我們對一組診斷為IgG4-ROD患者的臨床資料進行總結分析，現將其臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、治療及預后特征報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料 回顧性病例分析。本研究經解放軍總醫(yī)院倫理委員會審核批準(批準號：S2017-093-01)，嚴格遵循《赫爾辛基宣言》，取得所有患者的知情同意。

選取2011年1月～2021年4月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心神經眼科診斷為IgG4-ROD的9例患者。IgG4-ROD診斷標準參考2015年日本學者[6]。(1)影像學檢查：淚腺增大、三叉神經或眼外肌的增粗，以及各種眼眶組織出現腫大或增生性病變。(2)組織病理學檢查：①明顯的淋巴細胞和漿細胞浸潤，伴纖維化；②可觀察到生發(fā)中心；③IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞＞40%，或IgG4+漿細胞＞50個/HPF(高倍鏡視野)；(3)血液檢查：血清IgG4 升高(≥135 mg/dL)。滿足(1)+(2)+(3)可確診；滿足(1)+(2)為擬診；滿足(1)+(3)為疑診。

1.2 方法 總結9例IgG4-ROD患者的臨床表現、實驗室檢查、眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、病理學檢查和治療情況。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS26.0軟件對數據進行分析，對樣本量大于3的定量資料進行正態(tài)性檢驗，服從正態(tài)分布者采用均數±標準差表示，不服從正態(tài)分布者采取中位數和四分位數表達。

2 結果

9例患者，男性6例、女性3例，就診年齡為31～60歲，平均年齡為(48.67±10.36)歲，病程為20 d～12年，2例患者累及單眼，余均為雙眼受累。IgG4-ROD確診6例，擬診2例，疑診1例。就診時眼瞼腫脹6例，眼球突出4例，上瞼下垂1例，復視1例，視力下降5例，有1例患者(病例4)同時伴有聽力下降、牙痛和面頰腫脹(表1)。

表1 9例患者臨床表現

2例患者伴有哮喘(病例5和6)，2例伴有高尿酸血癥(病例2和9)。2例累及頜下腺和腮腺(病例1和3)，1例累及頜下腺、胰腺和頸部淋巴結(病例2)。病例8頜下腺腫大，病例4累及腮腺。

8例患者進行了紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)檢查，6例升高，高者可達94 mm/h(64.23～76.50 mm/h)[正常值：0～20 mm/h(女)；0～15 mm/h(男)]。9例患者中僅1例患者C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)升高(病例9：9.97 mg/dL，正常值：0～0.8 mg/dL)。8例患者IgG4均有不同程度的升高，最高可達8 430 mg/dL(中位數：1 610 mg/dL；P25～P75：1 560～4 690 mg/dL；正常值：3～201 mg/dL)。8例患者中，4例IgG1增高，高者可達2 590 mg/dL(中位數：1 150 mg/dL；P25～P75：844.50～1 630 mg/dL；正常值：405～1 011 mg/dL)；9例患者中，1例IgG2增高(病例2：883 mg/dL；正常值：169～786 mg/dL)，2例IgG3增高(病例1：186 mg/dL；病例9：345 mg/dL；正常值：11～85 mg/dL)。

所有患者IgA濃度均正常，8例IgE濃度升高，最高者可達2 360 IU/mL(中位數：905 IU/mL；P25～P75：231.50～1 121.00 IU/mL；正常值：0～100 IU/mL)，7例IgG濃度升高，可達7 460 mg/dL(中位數：3 140；P25～P75：1 760～3 635 mg/dL；正常值：700～1 600 mg/dL)，2例IgM濃度降低(病例1：37.2mg/dL；病例6：33.4 mg/dL；正常值：40～230 mg/dL)。3例患者血清補體C3濃度降低(病例1、3、6，分別為67.9、82.8、70.8 mg/dL；正常值：90～180 mg/dL)；2例C4濃度降低(病例1和3，分別為7.63、9.45 mg/dL)；1例C4濃度升高(病例7：45.2 mg/dL；正常值：10～40 mg/dL)。

3例患者住院期間行腰椎穿刺及腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)檢查(病例2、4、7)，結果顯示：病例2 CSF蛋白和IgG水平升高，分別為423.9、6.73 mg/L；病例4 CSF白細胞、蛋白、IgG、IgM升高，依次為 200×106個/L、461.1 mg/L(正常值：150～400 mg/L)、10.9 mg/L(正常值：0～3.4 mg/dL)、1.81 mg/dL(正常值：0～0.13 mg/dL)。

9例患者行抗核抗體5項及自身抗體譜11項檢查，6例患者行類風濕3項檢查，結果均為陰性。

9例患者中，8例行眼眶MRI平掃+增強，多表現為雙側淚腺彌漫性增大，伴或不伴眼外肌增粗，等T1信號，稍長T2信號，增強后明顯強化(圖1)。3例患者眼球突出，7例患者眼外肌受累，5例淚腺受累，3例視神經受累，本研究中尚未發(fā)現三叉神經分支受累者(表2)。

表2 8例患者眼眶MRI累及部位

圖1 眼眶MRI 患者1右眼眼球突出，雙眼內直肌、右眼上直肌明顯增粗(白箭)，多組鼻旁竇炎并左側上頜竇黏膜下囊腫。A.水平位T1WI雙眼內直肌呈等T1信號；B. 水平位T2WI雙眼內直肌、右眼上直肌稍長T2信號；C. 水平位T1WI增強雙內直肌明顯強化；D. 冠狀位T2WI 雙眼內直肌、右眼上直肌稍長T2信號；E. 冠狀位T1WI增強后雙眼內直肌、右眼上直肌明顯強化。

8例患者有組織病理活檢結果(圖2)，均有不同程度纖維組織增生及伴多量淋巴細胞、漿細胞浸潤，其中5例IgG4/IgG＞40%。由于不同病理醫(yī)師習慣性表述差異，5例IgG4+細胞陽性，其中1例＞50個/HPF，1例＞30個/HPF，余未給出具體細胞數(表3)。

圖2 光鏡下患者9淚腺組織 A.HE染色(×10)：增生的淋巴組織伴較多淋巴濾泡形成，間質纖維組織增生，并分隔淋巴組織，伴多量淋巴細胞、漿細胞浸潤。B.免疫組織化學染色(×10)：IgG4(+)，局部＞50個/HPF。

表3 8例患者病理學結果

9例患者除1例拒絕激素沖擊治療外，余均給予250 mg～1 g激素沖擊聯合營養(yǎng)神經改善循環(huán)治療，同時結合患者實際情況選擇他克莫司(病例7和9)或者利妥昔單抗(RTX)(病例5和6)來抑制復發(fā)。患者眼瞼腫脹，眼球突出(病例7入院時眼球突出度35/25 mm，出院時24/18 mm)，眼球運動情況均有不同程度的好轉。在5例有視力下降主訴的患者中，4例患者患眼或對側眼視力均有不同程度的好轉(病例3、4、8和9)，1例患者視力維持穩(wěn)定(病例2)，詳見表4。

表4 5例患者出入院視力情況

3 討論

2001年，Hamano等[7]報告了自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4水平異常升高，隨后開始了IgG4與全身疾病相關研究。除胰腺炎外，淚腺、唾液腺、肝膽道和腹膜后出現的器官腫大或肥厚患者中均可出現血清IgG4水平升高。隨后相關研究[8]發(fā)現，該組疾病具有IgG4陽性漿細胞浸潤，局部纖維化，伴濾泡形成的病理特征。眼部淚腺和唾液腺對稱腫大的患者，過去常常被診斷為Mikulicz病[9]。直到2012年日本學者提出IgG4-RD的診斷標準，二者才被認為是不同的疾病，并對IgG4相關腎病和胰腺病提出了相應的診斷標準[2]，而IgG4-ROD直到2014年才被提出[1]。

IgG4-ROD目前被認為與遺傳、感染、免疫相關，IgG4抗體可通過交換重鏈和附加輕鏈來交換Fab臂，可形成雙特異性抗體，也可作為單價分子發(fā)揮作用[10]，其產生需要Th2細胞輔助。Zen等[11]研究發(fā)現，IgG4相關性硬化胰腺炎和膽管炎患者外周血和受累器官中CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)T細胞顯著增多，認為其可能的機制是調節(jié)性T細胞和Th2免疫平衡打破，進而產生一系列炎癥因子(IL-10和TGF-β等)，導致組織內大量IgG4+漿細胞浸潤和組織纖維化。

3.1 臨床表現 該病的主要臨床特征是雙側淚腺對稱性無痛性增大伴多條眼外肌腫脹、眶下神經增粗和壓迫性視神經病變。臨床上患者多以眼部腫脹、眼球突出伴或不伴視力下降就診，中老年人常見，在眼部男女患病比例相當，無明顯的性別傾向。本研究中，男性受累居多(6例，66%)，就診平均年齡為(48.67±10.36)歲，雙眼受累多見(77.8%)，以眼瞼腫脹、眼球突出、視力下降就診多見，累及眼外肌時可出現復視癥狀，還可伴有耳面部癥狀。

IgG4-ROD患者可伴有全身其他免疫性疾病，可有過敏史。本研究中2例患者伴有哮喘，2例伴有高尿酸血癥，部分患者累及頜下腺、腮腺、胰腺和頸部淋巴結。

IgG4-ROD多數患者血清IgG4水平升高(＞1 350 mg/L)，但是血清IgG4高水平并非IgG4-RD特異性指標，其他疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤亦可出現IgG4水平升高[12]，大約30%的IgG4-RD患者血清IgG4水平正常[13]。由于IgG4-RD臨床表現為多樣，目前任何單一指標均無法對患者進行準確診斷和分類，血清IgG4水平結合組織病理學及臨床特征對IgG4-RD有較好的診斷價值[14]。本研究中8例患者IgG4均有不同程度的升高，大部分患者血清IgE水平升高(8例)，部分患者合并IgG其他亞型及補體水平異常，2例患者存在不同程度的腦脊液IgG和IgM異常，提示在本病發(fā)病過程中存在免疫紊亂。有文獻[16]報道，該病可合并抗核抗體、抗中性粒細胞抗體、類風濕因子等風濕免疫抗體異常。急性期ESR可升高，本研究中6例ESR升高，最高者可達94 mm/h，提示病情較重。

IgG4-ROD典型的影像學表現為雙側淚腺彌漫性對稱性腫大、眶內邊界清楚密度均勻的軟組織腫塊、雙側眶下神經或眼外肌增粗，MRI T1WI呈等或稍低信號，T2WI多呈等或稍高信號，增強掃描明顯均勻強化[15]，雙淚腺腫大合并眶下神經增粗對于診斷有較高的特異性。本研究中樣本量相對較少尚未發(fā)現眶下神經增粗的病例，大部分患者MRI表現為淚腺和(或)眼外肌受累，伴或不伴視神經受壓。

IgG4-RD典型的病理特征如下。①大量的淋巴漿細胞浸潤。②席紋狀纖維化：梭形細胞車輪狀由中心向四周放射狀排列。③閉塞性靜脈炎：由大量的淋巴細胞和漿細胞浸潤靜脈致管腔部分或完全閉塞。該特征在IgG4-ROD相對少見，目前被認為是一種器官特異性的表現，而不是某種特定疾病的病理特征[3,16]。不同受累組織中IgG4+漿細胞/HPF迄今尚未統(tǒng)一，多數建議IgG4+漿細胞/HPF＞30～40個，但在腹膜后纖維化或一些腎臟病變，IgG4+漿細胞/HPF＞10個即可認為陽性，IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞＞40%亦是診斷IgG4-RD的重要依據[1]。由于IgGROD可處于不同的時期，故病理切片檢查結果可不盡相同。

3.2 鑒別診斷 本病尚需和眼眶的其他疾病，如眼眶黏膜相關淋巴組織結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、良性淋巴上皮病變(Mikuliczs病)、特發(fā)性眼眶炎性假瘤、甲狀腺相關性眼病(Graves病)進行鑒別。

(1) MALT淋巴瘤是一類惡性程度低的B細胞非霍奇金淋巴瘤，該類患者可伴有IgG4+漿細胞數量增多和IgG4濃度升高[17]。二者鑒別存在一定困難，此類患者病理除漿細胞浸潤外，還伴有免疫球蛋白輕鏈限制或免疫球蛋白基因重排，分子生物學檢查有助于鑒別兩者。

(2) Mikuliczs病表現為淚腺慢性硬化并伴有腮腺、頜下腺腫大，既往因多數患者表現出唾液及淚液分泌減少，口干、眼干的癥狀而曾經被認為是干燥綜合征(SS)的亞型。2008年日本干燥綜合征協(xié)會提出IgG4+的Mikuliczs病的診斷標準[18-19]，近年來隨著對IgG4-ROD的研究更加深入，Mikuliczs病被確定為IgG4-ROD的一種亞型，可合并自身免疫性血小板減少[20]。

(3) 特發(fā)性眼眶炎性假瘤又稱眼眶非感染性非特異性炎性反應，病理表現為多種炎癥細胞浸潤和不同程度纖維化的非特異性炎性反應。特發(fā)性眼眶炎性假瘤患者多伴有明顯的疼痛，IgG4-ROD多慢性起病，雙側淚腺受累多見，很少出現眼部疼痛，多伴有全身其他系統(tǒng)疾病。

(4) Graves病可合并甲狀腺功能亢進、正常或低下，常以復視和眼球運動異常為主訴就診，肌肉受累頻度依次為下直肌、內直肌、上直肌、外直肌，且CT表現為肌腹肥厚，肌肉止點多屬正常，結合全身檢查及影像學檢查有助于鑒別。

3.3 治療 針對IgG4-RD目前沒有明確統(tǒng)一的治療標準。2019年Detiger等[21]發(fā)表的系統(tǒng)綜述中納入35篇95例IgG4-ROD患者，95患者79例首選糖皮質激素治療，89%患者對糖皮質激素治療有反應。在接受糖皮質激素治療的83例患者中，12例(14%)在糖皮質激素減量時復發(fā)，30例(36%)在停用糖皮質激素后復發(fā)。給予利妥昔單抗(rituximab，RTX，59%)、甲氨蝶呤(27%)、硫唑嘌呤(15%)、嗎替麥考酚酯(11%)和(或)其他生物制劑。結果表明，傳統(tǒng)抗風濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARD)的成功率為36%～75%，而RTX成功率為93%，提示RTX是治療IgG4-ROD最有效的生物制劑。傳統(tǒng)DMARD療效有限，并建議IgG4-ROD在難治性、危及重要臟器或生命時，盡早開始RTX治療。2021年《IgG4-RD診治中國專家共識》[1]中提到：①有癥狀且病情活動的IgG4-RD患者應接受治療，無癥狀但重要臟器受累并進展的患者亦需及時治療；②糖皮質激素是治療IgG4-RD的一線藥物，小劑量激素維持治療可降低復發(fā)率，維持治療時間推薦1～3年；③免疫抑制劑與糖皮質激素聯合使用較單用糖皮質激素更有效控制疾病，減少IgG4-RD患者的復發(fā)；④難治性或復發(fā)性IgG4-RD可選用生物制劑；⑤當IgG4-RD患者特殊部位受累，可能引起壓迫等導致器官功能障礙等緊急情況，如藥物治療不能迅速解除時，需采取快速、有效的外科手術或介入治療進行干預，盡快緩解癥狀，避免病情進一步惡化，為后續(xù)藥物治療創(chuàng)造條件。本研究中除1例拒絕激素沖擊治療外，急性期均給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療，患者眼瞼腫脹、眼球突出、復視及視力情況均有不同程度緩解。因此，筆者建議急性期給予大劑量激素沖擊治療，小劑量激素聯合免疫抑制劑治療預防其復發(fā)，壓迫或累及重要臟器時也可行手術或介入治療。

本研究為單中心描述性研究，缺少隨訪，病例數也有限。鑒于此，IgG-ROD仍需眼科醫(yī)師給予更多關注并進行大樣本統(tǒng)計分析，總結其臨床特征，使患者得到更好的救治。