張希，邵琳琳，李鵬，冀明，張澍田

早期胃癌是指無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，癌灶局限在黏膜內(nèi)或黏膜下層的惡性腫瘤[1]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(Endoscopic submucosal dissection，ESD)憑借其出血少、創(chuàng)傷小和術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢已部分替代傳統(tǒng)的胃切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)，目前已廣泛應(yīng)用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較低的早期胃癌患者的治療[2]。隨著ESD技術(shù)的進一步發(fā)展，目前日本的早期胃癌ESD治療指南已將無潰瘍、直徑≤2 cm的未分化型黏膜內(nèi)癌列為ESD治療的絕對適應(yīng)證[3]。但因其具有較高的淋巴脈管侵襲風(fēng)險，ESD治療早期未分化型胃癌的療效仍有爭議，目前我國早期胃癌ESD治療指南仍將無潰瘍、直徑≤2 cm的未分化型黏膜內(nèi)癌視為ESD治療的擴大適應(yīng)癥[4]。本研究對ESD治療的分化型和未分化型早期胃癌進行臨床特征分析及術(shù)后療效隨訪，并對不同病變范圍未分化型早期胃癌患者的術(shù)后病理及術(shù)后隨訪情況進行了回顧性分析，為其臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年1月～2020年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心行ESD治療，且術(shù)后病理證實為早期胃癌的223例患者(238個病灶)。其中術(shù)后病理為未分化型早期胃癌者22例(9.9%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次診斷早期胃癌或癌前病變，入院前未行相關(guān)治療，ESD術(shù)后病理診斷為早期胃癌；②入選患者均簽署手術(shù)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前腹盆腔增強CT懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者；②既往胃切除手術(shù)史或ESD治療史；③隨訪資料不完整。

1.2 研究方法

收集所有患者的年齡、性別、住院天數(shù)、切除病灶部位及范圍、大體分型、病理情況等資料。根據(jù)患者病理結(jié)果分為分化癌組和未分化癌組。分化型胃癌包括高分化腺癌、中分化腺癌及乳頭狀腺癌；未分化型胃癌包括低分化腺癌、印戒細胞癌及黏液腺癌[5]。病灶部位分為胃賁門腺及胃底腺分布區(qū)域(賁門、胃底、胃體、胃角),胃幽門腺分布區(qū)域(胃竇部)。對于未分化型早期胃癌患者，根據(jù)病變直徑分為兩組：①直徑≤3 cm；②直徑>3 cm；并對兩組患者的術(shù)后病理及隨訪結(jié)果進行統(tǒng)計分析。

1.3 療效評估

整塊切除：病灶在內(nèi)鏡下整塊切除，并獲得單塊標(biāo)本。治愈性切除：病灶整塊切除、垂直切緣與水平切緣陰性、無脈管浸潤，且滿足以下條件的早期胃癌：①直徑>2 cm，無潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；②直徑≤3 cm，可伴潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；③直徑≤2 cm，無潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌；④直徑≤3 cm，分化型淺層黏膜下癌[4]。

1.4 隨訪

收集患者ESD術(shù)后6個月及12個月時資料，統(tǒng)計局部復(fù)發(fā)及局部殘留情況。局部復(fù)發(fā)：指術(shù)后6個月以上原切除部位以及周圍1 cm內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶。殘留：指術(shù)后6個月內(nèi)原切除部位以及周圍1 cm內(nèi)病理發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況及ESD治療情況

本研究共納入223例患者，其中未分化型早期胃癌患者22例(切除病灶22個)、分化型早期胃癌患者201例(切除病灶216個)。兩組患者所有病灶均為整塊切除，未分化型早期胃癌組發(fā)生術(shù)后出血1例，分化型早期胃癌組發(fā)生術(shù)后出血12例、術(shù)后穿孔1例，兩組術(shù)后出血患者均予內(nèi)鏡下止血后好轉(zhuǎn)，術(shù)后穿孔患者經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)，兩組患者均無其他心腦血管等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

兩組患者在性別、住院天數(shù)、抬舉征情況及術(shù)后出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生方面無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組在年齡構(gòu)成、病變切除范圍、病變發(fā)生部位及大體分型上存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況及ESD治療情況

2.2 ESD術(shù)后病理情況分析

兩組間側(cè)切緣陽性比例無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治愈性切除比例、基底切緣陽性比例、黏膜下浸潤比例及脈管浸潤比例存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表2。未分化型早期胃癌組患者治愈性切除比例明顯低于分化型早期胃癌組(P<0.001)。未分化型早期胃癌患者術(shù)后病理基底切緣陽性比例、黏膜下浸潤比例、脈管浸潤比例及潰瘍發(fā)生比例均顯著高于分化型早期胃癌患者(P<0.05)。

表2 兩組患者術(shù)后病理情況 [n(%)]

2.3 ESD術(shù)后隨訪情況

本研究對兩組患者追加外科手術(shù)情況及術(shù)后6個月及12個月時的隨訪情況進行分析，兩組治愈性切除病例均未追加外科手術(shù)，對于非治愈性切除患者兩組間追加外科手術(shù)比例無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。局部殘留比例及術(shù)后復(fù)發(fā)情況，兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者術(shù)后隨訪情況 [n(%)]

2.4 不同病變范圍未分化型早期胃癌ESD治療情況分析

本研究擬探討將不同病變范圍的未分化型早期胃癌ESD治療情況，將患者分為2組：①直徑≤2 cm；③直徑>2 cm。病變直徑≤2 cm的未分化型早期胃癌患者均為非潰瘍性病變，術(shù)后均達到治愈性切除，術(shù)后1年均未見復(fù)發(fā)。病變直徑>2 cm的未分化型早期胃癌患者，其中1例為潰瘍性病變、14例為非潰瘍性病變，ESD術(shù)后病理基底切緣陽性2例、黏膜下浸潤2例、脈管浸潤4例，未能整塊切除患者6例，其中5例追加外科手術(shù)，術(shù)后1年均未復(fù)發(fā)，1例患者因高齡合并基礎(chǔ)疾病多外科手術(shù)風(fēng)險高未追加外科手術(shù)，該例未追加手術(shù)患者術(shù)后1年復(fù)查胃鏡時復(fù)發(fā)。本研究中病變直徑≤2 cm未分化型早期胃癌患者治愈性切除率顯著高于病變直徑>2 cm的未分化型早期胃癌患者(P<0.001)(表4)。但兩組患者在整塊切除比例、脈管浸潤及術(shù)后局部復(fù)發(fā)方面無顯著差異(P>0.05)(表4)。

表4 不同病變范圍未分化型早期胃癌患者術(shù)后病理及隨訪情況 [n(%)]

3 討論

胃癌是嚴重威脅我國人民生命健康的重大疾病之一，其發(fā)病率和死亡率均高居惡性腫瘤的第二位[4]。目前早期胃癌檢出率逐年升高，占我國胃癌病例的6%～19%。與傳統(tǒng)的內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)相比，ESD在整塊切除率、完全切除率、治愈性切除率及術(shù)后復(fù)發(fā)率方面具有更大的優(yōu)勢；與手術(shù)相比，ESD對患者的創(chuàng)傷小、住院時間短、住院花費少、保留臟器結(jié)構(gòu)完整性且術(shù)后并發(fā)癥少[7]。ESD在不影響患者生存率的前提下，采用微創(chuàng)技術(shù)使早期胃癌患者既能安全和有效地進行手術(shù)治療，又能減輕手術(shù)創(chuàng)傷、改善生存質(zhì)量[8-9]。

既往研究顯示，活檢和切除標(biāo)本所確定的組織學(xué)類型有1.5%～8.0%的差異[10-11]。國內(nèi)的相關(guān)研究同樣提示對于術(shù)后病理為腺癌的早期胃癌患者，術(shù)前活檢病理診斷的符合率只有89.66%[12]。這種情況下，治療方式的選擇存在極大爭議，因此術(shù)前判斷病變組織學(xué)類型尤為重要。Choi等[13]回顧性分析1 615名患者臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)年齡<65歲，胃下部凹陷型病變的女性患者易發(fā)未分化型胃癌，且未分化癌組病灶大小大于分化癌組。國內(nèi)也有研究表明未分化型早期胃癌更易發(fā)生在年齡小于60歲的人群[14]。本研究提示年齡≤50歲賁門及胃底腺區(qū)域的平坦型病變可能為未分化型胃癌，由于本研究樣本量較少，可擴大樣本量分析未分化型早期胃癌的內(nèi)鏡下特征。

早期未分化型胃癌行ESD治療的長期療效目前尚有爭議。因為未分化型胃癌更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與分化型胃癌相比，未分化型胃癌預(yù)后較差。本研究顯示ESD術(shù)后未分化型早期胃癌患者在殘留及1年年內(nèi)局部復(fù)發(fā)情況與分化型早期胃癌患者無統(tǒng)計學(xué)差異，但其治愈性切除比例明顯低于分化型早期胃癌患者，且術(shù)后病理的基底切緣陽性比例、黏膜下浸潤比例、脈管浸潤比例及潰瘍發(fā)生比例均顯著高于分化型早期胃癌患者(P<0.05)。Jeon等[15]研究表明，取得治愈性切除的未分化型早期胃癌患者行ESD治療后可取得較好的長期療效。而Bang等[16]提出未分化型早期胃癌治愈性切除和非治愈性切除患者在復(fù)發(fā)和死亡率上無明顯差異。對于未分化型早期胃癌ESD治療后的長期療效、復(fù)發(fā)率和死亡率的研究可進一步延長隨訪時間。

既往回顧性分析顯示，未分化型早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為1.8%～17.3%[8,17]，并且未分化早期胃癌經(jīng)內(nèi)鏡微創(chuàng)治療后短期預(yù)后良好[18]。既往有國內(nèi)研究提示病變直徑≥2 cm時，早期胃癌患者術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)的危險度顯著升高[19]。在ESD的擴大適應(yīng)證提出后，一項納入9798例早期胃癌患者的meta分析顯示，ESD絕對適應(yīng)證組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0.2%，ESD擴大適應(yīng)證組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達0.7%；進一步分層分析顯示，局限于黏膜內(nèi)、不論腫瘤大小的非潰瘍性分化型病變和黏膜內(nèi)腫瘤、最大徑<3 cm的潰瘍性分化型病變，相比于符合ESD絕對適應(yīng)證的病變幾乎沒有增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險；而將黏膜下腫瘤最大徑<2 cm的分化型病變與黏膜內(nèi)腫瘤最大徑<2 cm的非潰瘍性未分化型病變納入適應(yīng)證的合理性仍有待探討[20]。既往基于外科術(shù)后病理結(jié)果的研究顯示，腫瘤最大徑>2 cm、脈管侵犯、黏膜下淺浸潤和黏膜下深浸潤均是未分化型早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[21-23]。本研究顯示病變最大直徑≤2 cm的非潰瘍性未分化型早期胃癌患者全部治愈性切除，治愈性切除率顯著高于病變直徑>2 cm的未分化型早期胃癌患者(P<0.001)，且術(shù)后1年均未復(fù)發(fā)，提示ESD治療病變直徑≤2 cm的非潰瘍性未分化型早期胃癌有效。但本研究顯示不同病變范圍兩組患者在整塊切除比例、脈管浸潤及術(shù)后局部復(fù)發(fā)方面無顯著差異，對于病變直徑>2 cm的未分化型早期胃癌患者ESD治療后如能達到整塊切除的患者術(shù)后1年均未復(fù)發(fā)，對于不能達到整塊切除的患者如追加外科手術(shù)后1年同樣均未復(fù)發(fā)。雖然ESD治療未分化型早期胃癌可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而引起復(fù)發(fā)的后果，但有其它研究表明，外科手術(shù)也不能完全避免該事件的發(fā)生[24-25]。因此ESD治療未分化型早期胃癌適應(yīng)癥中病變范圍能否進一步擴大，仍值得進一步探討。同時本研究仍存在一定局限性，由于未分化型早期胃癌患者樣本量較小，仍有待擴大樣本量進行進一步研究，此外本研究病變范圍在2 cm以下的患者均為非潰瘍性病變，對于病灶處有潰瘍的未分化型早期胃癌的ESD治療仍有待進一步研究。

4 結(jié)論

對于年齡50歲以下的賁門腺及胃底腺區(qū)域發(fā)生的早期胃癌應(yīng)警惕是否為未分化型早期胃癌。未分化型早期胃癌治愈性切除率低于分化型早期胃癌，但病變直徑≤2 cm非潰瘍性未分化型早期胃癌患者治愈性切除率高ESD治療有效。對于病變直徑>2 cm的未分化型早期胃癌患者的治療方式仍有待探討。