王文堂，馬曉鵬，劉 靜

（1.北京聯(lián)科中醫(yī)腎病醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100043；2.冀中能源峰峰集團有限公司總醫(yī)院心內(nèi)科，河北邯鄲 056200；3.邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)二科，河北邯鄲 056000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由慢性原發(fā)性心肌病變和心室因長期壓力或容量負荷過重引起的心肌損傷，造成心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，使心肌收縮力減弱，最后導致心室泵血或充盈功能低下的一種疾?。?］。慢性腎衰竭是多種慢性疾病導致的腎功能障礙和代謝紊亂等導致的綜合征，也是CHF 臨床常見并發(fā)癥。研究顯示，腎功能減退與CHF 的發(fā)病率及病死率密切相關，肌酐清除率每分鐘每下降10%，CHF 患者4 年內(nèi)心性病死率就上升20%［2-3］。凍干重組人腦鈉肽（lyophilized recombinant human brain natriuretic pep?tide，lrhBNP；新活素）是經(jīng)人工合成的一種多肽氨基酸，其作用類似內(nèi)源性腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），具有降低心臟負荷、改善心力衰竭癥狀、抑制炎癥因子釋放的作用［4-5］。復方α 酮酸片是含多種氨基酸的一種復方制劑，對于預防和治療因慢性腎功能不全導致的腎損害具有良好的療效［6］。本研究探討了lrhBNP 聯(lián)合復方α 酮酸片對CHF 合并腎衰竭患者的臨床療效及心腎功能、血清炎癥因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇北京聯(lián)科中醫(yī)腎病醫(yī)院2018 年12 月至2019年12月期間收治的CHF合并腎衰竭患者116例為研究對象。納入標準：CHF 符合《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018）》［7］中相關診斷標準，左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜45%，美國紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Asso?ciation，NYHA）心功能分級（Ⅲ級～Ⅳ級），血清肌酐（serum creatinine，SCr）＞110 μmol/L，研究經(jīng)北京聯(lián)科中醫(yī)腎病醫(yī)院倫理會批準，患者及家屬均知情并簽署同意書。排除標準：急性心力衰竭引起的急性腎損傷，合并血液系統(tǒng)疾病、急性心肌炎、惡性腫瘤、嚴重肝功能不全、精神疾病，藥物過敏或相關治療禁忌及病歷資料不全的患者。采用隨機數(shù)字表法將納入患者分為對照組和觀察組，各58 例。對照組男31 例，女27 例；年齡（68.05±5.47）歲；NYHA心功能分級：Ⅲ級38例，Ⅳ級20例；合并糖尿病24 例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?8例，原發(fā)性高血壓（高血壓）21例。觀察組男30 例，女28 例；年齡（67.66±5.64）歲；NYHA心功能分級：Ⅲ級36 例，Ⅳ級22 例；合并糖尿病22 例，冠心病17 例，高血壓22 例。兩組患者性別、年齡及心功能分級等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 治療方法

所有患者均給予吸氧、降壓、低鹽、低脂、低蛋白飲食、利尿、強心、β 受體阻斷藥等常規(guī)治療及原發(fā)病對癥治療。對照組給予lrhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20050033，規(guī)格：0.5 mg：500 U），開始沖擊量1.5 μg/kg，1 min內(nèi)靜脈注射完成，然后給予維持量0.0 075 μg/（kg·min）持續(xù)給藥72 h。觀察組在對照組基礎上給予復方α-酮酸片（商品名：開同，北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，批準文號：國藥準字H20041442，規(guī)格：0.63 g×20 片）進行治療，6 片/次，3 次/d，連續(xù)用藥8 周。治療期間密切觀察患者心率、血壓、心力衰竭及腎衰癥狀情況。

1.3 觀察指標

1.3.1 心功能 采用SSD-210F 型彩色超聲多普勒超聲檢測儀檢測患者治療前后LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、心臟指數(shù)（cardiac index，CI）及心輸出量（cardiac output，CO），分別測定連續(xù)3 個心動周期取其平均值即為LVEF、LVDD、CI、CO 指標檢測所得值。

1.3.2 腎功能 采用Beckman A580 型全自動生化分析儀檢測患者治療前后血清肌酐（serum creati?nine，SCr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），同時計算內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr），Ccr=（尿肌酐×24 h 尿量）/（SCr×1 440）。

1.3.3 血清炎癥因子 分別于治療前后采集患者清晨空腹外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清氨基末端腦鈉尿肽前體（NT pro-brain natriuretic pep?tide，NT-proBNP）、細胞白介素-6（interleukin-6，IL-6）、超敏C 反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等指標變化，NT-proBNP、IL-6、hs-CRP 及TNF-α 等試劑盒均默沙克生物公司提供，檢測操作過程均嚴格按照使用說明書進行。

1.4 療效評價標準

參照《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018）》［7］及《慢性腎衰竭診療指南》［8］，顯效：患者治療后CHF及腎衰竭癥狀及體征消失或明顯改善，NYHA 心功能分級糾正到Ⅰ級或進步≥2 級，SCr、Ccr 恢復到正常水平或SCr 降低≥20%或Ccr 增加≥20%；有效：治療后CHF 及腎衰竭癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，NYHA 心功能至少進步1 級，SCr 降低10%～20%或Ccr 增加10%～20%；無效：治療后病情無明顯變化或加重及死亡。總有效率=［（顯效+有效）/總例數(shù)］×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件處理，其中，心功能指標（LVEF、LVDD、CI、CO），腎功能指標（SCr、BUN、Ccr），血清炎癥因子（NT-proBNP、IL-6、hs-CRP 及TNF-α）等符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，采用t檢驗。臨床療效及不良反應等計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心功能指標比較

治療前，兩組患者LVEF、LVEDD、CI、CO 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者的LVEF、CI、CO 均顯著升高，LVEDD 均顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；觀察組患者治療后LVEF、CI、CO 均顯著高于對照組，LVEDD 顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表1。

表1 兩組患者治療前后心功能指標比較 ［n=58，］

表1 兩組患者治療前后心功能指標比較 ［n=58，］

注：a對照組治療前后比較；b觀察組治療前后比較；c兩組治療后比較

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標比較

治療前，兩組患者SCr、BUN、Ccr 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者SCr、BUN 濃度顯著降低，Ccr 顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；觀察組患者治療后SCr、BUN 顯著低于對照組，Ccr 顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標變化比較［n=58，］

表2 兩組患者治療前后腎功能指標變化比較［n=58，］

注：a對照組治療前后比較；b觀察組治療前后比較；c兩組治療后比較

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥指標比較

治療前，兩組患者血清NT-proBNP、IL-6、hs-CRP、TNF-α 濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者血清NTproBNP、IL-6、hs-CRP、TNF-α 濃度顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；觀察組治療后血清NT-proBNP、IL-6、hs-CRP、TNF-α 濃度均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥指標比較［n=58，］

表3 兩組患者治療前后血清炎癥指標比較［n=58，］

注：a對照組治療前后比較；b觀察組治療前后比較；c兩組治療后比較

2.4 兩組患者臨床療效情況比較

兩組患者治療期間均無明顯不良反應，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 ［n=58，n（%）］

3 討論

影響CHF 的病因較多，其中以冠心病、高血壓及老年退行性心瓣膜病為老年CHF 患者的主要危險因素［9］。腎功能衰竭是CHF患者臨床常見并發(fā)癥之一，由于心肌受損，導致心室泵血或充盈功能低下，心排血量減少，CHF患者左心室血液再分配時，首先是腎臟的血流量明顯減少，長期的腎臟供血不足導致患者出現(xiàn)少尿，SCr及BUN濃度升高等，并可出現(xiàn)明顯的腎功能不全相關癥狀，從而嚴重影響患者預后及生活質(zhì)量，也是導致CHF患者死亡的重要原因［10］。由于CHF合并腎衰竭患者病情較重，同時存在心力衰竭和腎衰竭等臨床癥狀，若病情不能得到及時有效控制，最終可能會誘發(fā)急性心力衰竭發(fā)作，使這類患者臨床病死率升高。因此，對于CHF合并腎衰竭患者的臨床治療，一方面要防止及延緩心肌結(jié)構(gòu)重建，另一方面要避免腎功能持續(xù)惡化，進而改善預后，降低患者住院率及病死率。

本研究應用lrhBNP 聯(lián)合復方α 酮酸片對CHF合并腎衰竭患者的治療結(jié)果顯示，觀察組的總有效率（93.10%）明顯高于對照組（79.31%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)果提示，lrhBNP 聯(lián)合復方α 酮酸片對CHF 合并腎衰竭患者的療效顯著，同陳寧等［11-12］相關報道結(jié)果一致。其原因是由于lrhBNP 通過與血管平滑肌及內(nèi)皮細胞的特異性鈉尿肽受體結(jié)合后，促進細胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶（cell guanylate cyclase，cGMP）濃度升高，舒張平滑肌細胞，抑制血管平滑肌增生及心肌纖維化，從而減低肺毛細血管楔嵌壓和外周血管阻力，起到減輕心臟負荷，改善心臟功能的作用。同時，lrhBNP 還可以通過抑制交感神經(jīng)活性，減少腎素、醛固酮、去甲狀腺激素及內(nèi)皮素等多種內(nèi)分泌因子分泌，平衡腎臟血流動力學，增加腎小球濾過率，具有改善腎功能的作用［13］。復方α 酮酸片主要成分為α 酮酸，其作用機制是通過氨基結(jié)合并經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用下調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、碳水化合物及脂肪代謝，進而起到改善腎衰竭患者營養(yǎng)狀況、維持體內(nèi)酸堿平衡、改善腎臟功能的作用［14］。兩者共同作用下，更利于CHF 合并腎衰竭患者的治療效果的提高。

NT-proBNP 是BNP 分裂后無活性的N-末端氨基酸片段，其生物活性半衰期長，相較于BNP，NT-proBNP 在血漿中更為穩(wěn)定，更利于實驗室檢測，因此，臨床上常通過檢測NT-proBNP 作為判斷心功能的標志物之一，其水平越高表示患者心功能越差［15］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后NT-proBNP、LVEDD、SCr、BUN 低于對照組，LVEF、CI、CO、Ccr 均高于對照組。結(jié)果提示，lrhBNP 聯(lián)合復方α 酮酸片對CHF 合并腎衰竭患者的心腎功能的改善效果顯著，同汪磊等［16］相關報道一致。炎癥反應是CHF及腎衰竭的危險因素之一，始終伴隨心力衰竭及腎衰竭的發(fā)展過程中。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭發(fā)作過程中，IL-6、TNF-α 等因子在應激狀態(tài)下大量分泌并釋放到循環(huán)血液中，同時，隨著炎癥程度的加重，急性時相蛋白hs-CRP 的分泌迅速上升，造成心肌血管內(nèi)皮損傷、血管痙攣及脂質(zhì)代謝異常，進一步加重患者病情［17］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清IL-6、hs-CRP 及TNFα 濃度均顯著降低且均低于對照組，同燕芳等［18-19］相關報道一致。結(jié)果提示，lrhBNP 聯(lián)合復方α 酮酸片通過降低CHF 合并腎衰竭患者體內(nèi)炎癥反應程度，起到有效的抗炎作用。其原因可能是由于lrhBNP 的藥理機制抑制了交感神經(jīng)活性，減少多種內(nèi)分泌因子分泌作用的結(jié)果。

綜上所述，lrhBNP 聯(lián)合復方α 酮酸片可有效改善CHF 合并腎衰竭患者心腎功能指標水平，提高心腎功能，抑制體內(nèi)炎癥反應，臨床療效確切，且無明顯不良反應，安全性高，在CHF 合并腎衰竭患者的臨床治療中具有重要價值。