巴華敏 侯雨桐 楊名 曹紅玉 胡文立

腦微出血（CMBs）是顱內(nèi)微小血管滲漏形成的小血管周圍含鐵血黃素沉積，SWI表現(xiàn)為小圓形均勻低信號病灶，提示出血傾向。研究顯示，腦微出血是顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與顱內(nèi)出血體積相關(guān)［1?2］。有大量研究對腦微出血相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討，但其結(jié)果存在一定的局限性和爭議［3?4］。因此，明確腦微出血相關(guān)危險(xiǎn)因素對臨床出血風(fēng)險(xiǎn)評估至關(guān)重要。腦小血管?。–SVD）是嚴(yán)重危害國民健康的常見病，可以引起認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)、情感和大小便障礙等［5］。腦白質(zhì)高信號（WMH）和腦微出血是腦小血管病的典型表現(xiàn)，二者常并存且有共同的危 險(xiǎn) 因 素，但其相關(guān)性 仍 存 爭 議［3，6?8］。阿 司 匹 林 是臨床常用的抗血小板藥物，廣泛應(yīng)用于心腦血管病一級和二級預(yù)防，出血是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥。抗血小板藥物一方面可能增加腦卒中患者發(fā)生腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面可能使存在腦微出血的患者更易發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血，且腦微出血灶數(shù)目>10個(gè)的患者顱內(nèi)出血發(fā)生率更高［9?10］。既往有研究分析阿司匹林與腦微出血的相關(guān)性，但研究結(jié)果存有爭議［11?12］。本研究篩查腦微出血相關(guān)危險(xiǎn)因素，并探討服用阿司匹林和腦白質(zhì)高信號與腦微出血的關(guān)聯(lián)性。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn)（1）均符合缺血性腦血管病的診斷，并經(jīng)頭部MRI（包括T1WI、T2WI、FLAIR成像、DWI、SWI）證實(shí)。（2）有明確既往史，包括高血壓、冠心病、糖尿病以及吸煙史、飲酒史。（3）臨床資料完整，包括入院時(shí)收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），以及血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）和血漿糖化血紅蛋白（HbA1c）、同型半胱氨酸（Hcy）、纖維蛋白原（FIB）和D?二聚體等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)（1）存在嚴(yán)重的內(nèi)科疾病，如心臟病、肝腎疾病、腫瘤或其他系統(tǒng)性疾病。（2）存在嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病、顱腦創(chuàng)傷、脫髓鞘疾病等。（3）既往曾應(yīng)用抗凝藥物或除阿司匹林外的其他抗血小板藥物。（4）無法配合完成頭部MRI檢查。

3.一般資料納入2016年6月至2021年2月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的缺血性腦血管病患者共2654例，男性1694例，女性960例；年齡16~93歲，中位值64（56，72）歲；既 往 有 高 血 壓1755例（66.13%）、冠 心 病374例（14.09%）、糖尿病1002例（37.75%），吸煙史1200例（45.21%）、飲酒史800例（30.14%）。

二、研究方法

1.臨床資料采集記錄患者入院時(shí)收縮壓和舒張壓及是否服用阿司匹林和服藥時(shí)間。入院24 h內(nèi)空腹采集肘靜脈血12 ml，分別測定血清HDL?C和LDL?C以及血漿HbA1c、Hcy、FIB和D?二聚體。

2.頭部MRI檢查由2位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分別對患者影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行評估，意見不一致時(shí)由高級別神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師最終確定。（1）檢查方法：采用德國Siemens公司生產(chǎn)的MAGNETOM Prisma 3.0T MRI掃描儀，64通道頭部線圈，掃描序列包括橫斷面和矢狀位T1WI、T2WI、FLAIR成像、DWI和SWI。掃描時(shí)告知患者保持靜止以避免運(yùn)動(dòng)偽影。（2）腦白質(zhì)高信號的定義及分級：T2WI和FLAIR成像呈高信號且無空洞形成，定義為腦白質(zhì)高信號，包括腦深部白質(zhì)高信號（DWMH）和腦室旁白質(zhì)高信號（PWMH）。采用Fazekas評分［13］獨(dú)立評分，腦深部白質(zhì)高信號，0為無白質(zhì)高信號，1為點(diǎn)狀病變，2為病變開始融合，3為病變大面積融合；腦室旁白質(zhì)高信號，0為無白質(zhì)高信號，1為帽狀或鉛筆樣薄層病變，2為病變呈光滑的暈圈，3為不規(guī)則的腦室旁高信號。兩部位評分之和為總評分（0~6），評分為0，無腦白質(zhì)高信號；評分為1~2，輕度腦白質(zhì)高信號；評分為3~4，中度腦白質(zhì)高信號；評分5~6，重度腦白質(zhì)高信號［14］。（3）腦微出血的定義及分級：腦微出血系顱內(nèi)微小血管病變導(dǎo)致的以血管周圍含鐵血黃素沉積為主要特征的腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，SWI表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)小圓形或卵圓形、邊界清晰、均勻低信號病灶，直徑2~5 mm，最大不超過10 mm，主要分布于皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)、基底節(jié)區(qū)（殼核、蒼白球、尾狀核頭部）、丘腦、腦干和小腦。大多數(shù)患者可同時(shí)存在多部位微出血灶。采用腦微出血解剖評分量表（MARS），根據(jù)腦微出血灶數(shù)目共分為4級，0級，無腦微出血；1級，1~4個(gè)腦微出血灶；2級，5~9個(gè)腦微出血灶；3級，≥10個(gè)腦微出血灶［15］。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件和R語言4.0.1版進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)性檢驗(yàn)采用Shapiro?Wilk檢驗(yàn)，呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Kruskal?Wallis檢驗(yàn)（H檢驗(yàn)），兩兩比較行Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。腦微出血及其嚴(yán)重程度相關(guān)危險(xiǎn)因素的篩查采用單因素和多因素逐步法Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.05）。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究2654例患者的入院時(shí)收縮壓為83~242 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），中 位 值 為147（134，168）mm Hg；舒張壓41~138 mm Hg，中位值為81（73，90）mm Hg；445例（16.77%）服用阿司匹林，服藥時(shí)間0.04~32.00年、中位時(shí)間5（2，10）年；血清HDL?C為0.50~9.00 mmol/L，中位值為1.10（0.90，1.20）mmol/L；LDL?C為0.50~6.20 mmol/L，中位 值 為2.60（2.00，3.20）mmol/L；血 漿HbA1c為3.11%~16.50%，中位值為6.00（5.60，7.20）%；Hcy為7~250 μmol/L，中位值15（12，20）μmol/L；FIB為31~705 mg/dl，中位值25.00（188.18，300.00）mg/dl；D?二聚體為0.09~26.10 mg/L，中位值0.28（0.15，0.63）mg/L；有818例（30.82%）患者存在腦微出血。根據(jù)Fazekas評分，無腦白質(zhì)高信號1315例（對照組），腦白質(zhì)高信號1339例，其中輕度461例（輕度WMH組）、中度440例（中度WMH組）、重度438例（重度WMH組）。各組患者一般資料比較，年齡（P=0.000），合并高血壓（P=0.000）、冠心?。≒=0.000）和糖尿?。≒=0.030）比例，入院時(shí)收縮壓（P=0.000），服用阿司匹林比例（P=0.000）和服藥時(shí) 間（P=0.000），血 清LDL?C（P=0.002），血 漿HbA1c（P=0.000）和Hcy（P=0.002），腦微出血比例（P=0.000）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余各項(xiàng)指標(biāo)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表1）。

表1 不同腦白質(zhì)高信號組患者一般資料的比較Table 1.Comparison of baseline clinical data in patients in different groups of WMH

單因素Logistic回歸分析顯示，男性（P=0.000，0.000）、年 齡 大（P=0.000，0.000）、高 血 壓（P=0.000，0.000）、吸煙史（P=0.011，0.022）、入院時(shí)收縮壓（P=0.000，0.000）和舒張壓（P=0.000，0.000）水平高、服用阿司匹林（P=0.000，0.000）、血漿Hcy水 平 高（P=0.031，0.003）、Fazekas評 分 高（P=0.000，0.000）是存在腦微出血及其嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，而血清LDL?C水平高（P=0.000，0.000）是存在腦微出血及其嚴(yán)重程度的保護(hù)因素（表2，3）。將上述影響因素均納入多因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，入院時(shí)舒張壓高（OR=1.017，95%CI：1.007~1.026，P=0.001；OR=1.020，95%CI：1.011~1.029，P=0.000）和Fazekas評 分 高（OR=1.673，95%CI：1.590~1.761，P=0.000；OR=1.754，95%CI：1.669~1.844，P=0.000）是存在腦微出血及其嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，血清LDL?C是存在腦微出血及其嚴(yán)重程度的保護(hù)因素（OR=0.856，95%CI：0.765~0.957，P=0.006；OR=0.860，95%CI：0.774~0.956，P=0.005）；而服用阿司匹林和服藥時(shí)間與存在腦微出血及其嚴(yán)重程度無關(guān)聯(lián)性（均P>0.05，表4）。

表2 腦微出血及其嚴(yán)重程度相關(guān)危險(xiǎn)因素的變量賦值表Table 2.The variable assignment of related risk factors for CMBs and severity of CMBs

表4 腦微出血及其嚴(yán)重程度相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素逐步法Logistic回歸分析Table 4.Multivariate stepwise Logistic regression analysis of CMBs and severity of CMBs

討 論

流行病學(xué)研究顯示，健康人群腦微出血發(fā)病率約為5%［16］，老年缺血性卒中患者腦微出血發(fā)病率為30%~40%，罹患高血壓患者的腦微出血發(fā)病率高達(dá)64.7%［17?18］。本研究納入的2654例缺血性腦血管病患者中818例發(fā)生腦微出血，發(fā)病率約30.82%，且中位年齡為64（56，72）歲，與老年缺血性卒中患者腦微出血發(fā)病率相近。

腦微出血和腦白質(zhì)高信號均為腦小血管病的表現(xiàn)形式且二者常同時(shí)存在。本研究Logistic回歸分析顯示，腦白質(zhì)高信號嚴(yán)重程度（Fazekas評分）是存在腦微出血及其嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。腦白質(zhì)高信號與血?腦屏障功能障礙、血管內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷等相關(guān)［19］。腦微出血系顱內(nèi)微血管破裂或滲漏導(dǎo)致的一種腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害［4］，這也許可以解釋重度腦微出血患者中存在更嚴(yán)重的腦白質(zhì)高信號，與既往研究結(jié)果相一致［11，20］。但二者病變的先后順序尚待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，服用阿司匹林和服藥時(shí)間與腦微出血及其嚴(yán)重程度無關(guān)聯(lián)性。關(guān)于服用阿司匹林和服藥時(shí)間與腦微出血及其嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)性，各 項(xiàng) 研 究 結(jié) 果 不 盡 一 致。Liu和Li［9］的Meta分析顯示，服用阿司匹林是缺血性卒中（OR=1.650，95%CI：1.060~2.590；P=0.006）和 出 血 性 卒 中（OR=1.960，95%CI：1.220~3.160；P=0.007）患者發(fā)生腦微出血的危險(xiǎn)因素。Lau等［11］認(rèn)為，服用抗血小板藥物是缺血性卒中患者發(fā)生腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=6.080，95%CI：1.110~33.210；P=0.037）。Naka等［12］對 有 明確顱內(nèi)出血的患者 服 用抗血小板藥物情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林是此類患者發(fā)生腦微出血的危險(xiǎn)因素（OR=2.418，95%CI：1.236~4.730；P=0.010），但在缺血性卒中患者中并未發(fā)現(xiàn)這一關(guān)聯(lián)性。然而，一項(xiàng)來自日本的研究顯示，在缺血性腦血管病患者中，校正高血壓及其他混雜因素之后，服用阿司匹林和服藥時(shí)間>10年與發(fā)生腦微出血無明顯關(guān)聯(lián)性［21］。Liu和Li［9］的Meta分析在非腦卒中人群中亦發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與腦微出血無明顯關(guān)聯(lián)性。盡管并發(fā)重度腦微出血的缺血性腦血管病患者服用阿司匹林后，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但對于既往有短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中的患者，發(fā)病1年內(nèi)仍推薦應(yīng)用抗血小板藥物［22?24］。不同人群腦微出血與抗血小板藥物的相關(guān)性以及阿司匹林的安全性尚待進(jìn)一步研究［25］。

表3 腦微出血及其嚴(yán)重程度相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析Table 3.Univariate Logistic regression analysis of CMBs and severity of CMBs

本研究結(jié)果還顯示，入院時(shí)舒張壓高是存在腦微出血及其嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，血清LDL?C水平高則是存在腦微出血及其嚴(yán)重程度的保護(hù)因素，而年齡、高血壓比例和入院時(shí)收縮壓與腦微出血及其嚴(yán)重程度無關(guān)聯(lián)性。目前，年齡被認(rèn)為是腦微出血的重要危險(xiǎn)因素［26?28］，本研究并未發(fā)現(xiàn)二者關(guān)聯(lián)，可能與本研究對象為缺血性腦血管病患者、患者年齡較集中有關(guān)。高血壓被認(rèn)為是腦微出血可靠的危險(xiǎn)因素［26］，收縮壓和舒張壓是高血壓患者腦微出血的危險(xiǎn)因素［29］。本研究未發(fā)現(xiàn)入院時(shí)收縮壓和高血壓病史與腦微出血的關(guān)聯(lián)性，可能受樣本量限制及患者自述病史時(shí)主觀因素的影響，未來將細(xì)化人群，擴(kuò)充樣本量，對不同人群腦微出血相關(guān)影響因素進(jìn)行探討。既往研究顯示，高血脂狀態(tài)可以使腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)降低，而他汀類調(diào)脂藥可能增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)［26］；但亦有研究顯示，血清脂質(zhì)與腦微出血并無關(guān)聯(lián)性［30?31］。血漿Hcy與腦微出血的相關(guān)性目前仍存爭議［32］。

SWI是檢測腦微出血較敏感的影像學(xué)方法［33］。本研究采用SWI精確計(jì)數(shù)腦微出血灶數(shù)目，是目前國內(nèi)關(guān)于服用阿司匹林和腦白質(zhì)高信號嚴(yán)重程度與腦微出血的關(guān)系研究中樣本量最大的，并證實(shí)腦白質(zhì)高信號嚴(yán)重程度（Fazekas評分）是存在腦微出血及其嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，為國人腦微出血危險(xiǎn)因素篩查提供參考。本研究亦存在不足之處，為一項(xiàng)回顧性橫斷面研究，盡管證實(shí)腦白質(zhì)高信號嚴(yán)重程度（Fazekas評分）是存在腦微出血及其嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，未見服用阿司匹林及服藥時(shí)間與腦微出血的關(guān)聯(lián)性，但缺少隨訪，未來將對這些受試者進(jìn)行隨訪，縱向研究服用阿司匹林和腦白質(zhì)高信號嚴(yán)重程度（Fazekas評分）與腦微出血及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

綜上所述，腦白質(zhì)高信號嚴(yán)重程度（Fazekas評分）是存在腦微出血及其嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，而服用阿司匹林和服藥時(shí)間與腦微出血及其嚴(yán)重程度無明顯關(guān)聯(lián)性。

利益沖突無