陳興 邢峰博 劉婷婷 孫金梅 莫雨婷 楊倩 汪凱 胡盼盼

帕金森病是臨床常見(jiàn)的神經(jīng)變性病，除靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩及姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀外，還有嗅覺(jué)障礙、睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙、抑郁、焦慮、疼痛等非運(yùn)動(dòng)癥狀。嗅覺(jué)障礙是帕金森病常見(jiàn)且最早出現(xiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，其發(fā)生率為50%~90%［1?3］，且早于運(yùn)動(dòng)癥狀［3?5］。研究顯示，帕金森病患者嗅覺(jué)障礙先于運(yùn)動(dòng)癥狀至少4年，故可作為早期診斷與治療的重要參考指標(biāo)［6?9］。然而，帕金森病嗅覺(jué)障礙的病理生理學(xué)機(jī)制目前尚不清楚［10］，嗅前核是最早觀察到路易小體（LB）表達(dá)的部位之一。研究顯示，嗅覺(jué)障礙與帕金森病認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)［10?14］，氣味識(shí)別障礙與帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀均具有相關(guān)性［15］；亦有研究得出相反結(jié)論，嗅覺(jué)障礙與帕金森病患者認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)癥狀并無(wú)關(guān)聯(lián)性［1］。鑒于此，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院以近1年診斷與治療的152例原發(fā)性帕金森病患者為研究對(duì)象，探討嗅覺(jué)功能與認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)癥狀的相關(guān)性，以為帕金森病早期預(yù)防、診斷與治療提供臨床依據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn)（1）原發(fā)性帕金森病的診斷符合中國(guó)帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）［16］。（2）改良Hoehn?Yahr分期1~3級(jí)。（3）簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分≥24，視覺(jué)功能、聽(tīng)覺(jué)功能和語(yǔ)言理解表達(dá)能力均正常。（4）能夠理解并配合完成神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)。（5）本研究獲得安徽醫(yī)科大學(xué)道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批號(hào)：Pj2021?08?39），所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)（1）存在嚴(yán)重軀體疾病病史、依從性差而無(wú)法完成神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)。（2）既往有精神病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史，如缺血性卒中、偏頭痛、精神分裂癥等。（3）既往有顱腦創(chuàng)傷、酗酒或藥物濫用史。（4）既往有鼻或鼻旁竇疾病或手術(shù)史，阻塞性肺部疾病病史，3周內(nèi)曾發(fā)生感冒及其他影響嗅覺(jué)功能的疾病。（5）視覺(jué)障礙或紅綠色盲而無(wú)法完成視空間工作記憶能力測(cè)驗(yàn)（n?back測(cè)試）。

3.一般資料根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇2018年8月至2019年10月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的原發(fā)性帕金森病患者共152例，男性85例，女性67例；年齡34~84歲，平均（59.46±9.83）歲；病程0.10~12.00年，中位病程為2（1，3）年；受教育程度0~16年，平均為（7.51±4.60）年；改良Hoehn?Yahr分期1~1.5級(jí)為95例，2~3級(jí)57例。

二、研究方法

1.神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)由經(jīng)過(guò)正規(guī)培訓(xùn)的同一位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)。（1）統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表第三部分（UPDRSⅢ）：評(píng)估帕金森病患者運(yùn)動(dòng)功能，總評(píng)分128，評(píng)分越高代表運(yùn)動(dòng)功能越差。（2）蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表（MoCA）北京版：評(píng)估帕金森病患者認(rèn)知功能，總評(píng)分30，評(píng)分<26為存在認(rèn)知功能障礙。（3）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）：評(píng)估帕金森病患者抑郁癥狀，評(píng)分<7為無(wú)抑郁，7~16為輕度抑郁，17~24為中度抑郁，>24為重度抑郁。（4）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）：評(píng)估帕金森病患者焦慮癥狀，評(píng)分<7為無(wú)焦慮，7~14為可能焦慮，15~20為焦慮，21~29為明顯焦慮，>29為可能嚴(yán)重焦慮。

2.嗅覺(jué)功能測(cè)驗(yàn)采用中國(guó)科學(xué)院心理研究所研發(fā)的中國(guó)氣味識(shí)別測(cè)試（CSIT）評(píng)價(jià)嗅覺(jué)識(shí)別（OI）功能［17］。CSIT測(cè)試由兩部分組成。第一部分是自評(píng)問(wèn)卷（CSIT?self），系受試者對(duì)自身嗅覺(jué)功能評(píng) 分，1為差、2為 中 下、3為一般、4為 中 上、5為很好。第二部分為CSIT?OI，在無(wú)其他氣味的有效空氣循環(huán)環(huán)境中進(jìn)行，測(cè)試當(dāng)天測(cè)試者及受試者均不得使用香水或香料，測(cè)試開(kāi)始前30 min至測(cè)試結(jié)束期間不得攝入食物或飲料，測(cè)試包括40種常見(jiàn)和易識(shí)別的氣味測(cè)試，如草莓、棗、山楂和芝麻油，受試者需從4種備選氣味中說(shuō)出每種氣味。該氣味測(cè)試采用氈尖筆的形式呈現(xiàn)［18］，取下筆帽，筆尖置于受試者鼻孔前約2 cm處，要求受試者用5 s嗅氣味，再選擇相應(yīng)的結(jié)果。CSIT?OI評(píng)分是對(duì)40種氣味的正確選擇的總和，再根據(jù)年齡和評(píng)分篩查出嗅覺(jué)障礙人群，30~34歲正確選擇總和>（32±5）為嗅覺(jué)正常，60~64歲正確選擇總和>（27±6）為嗅覺(jué)正常。

3.視空間工作記憶能力測(cè)驗(yàn)采用n?back測(cè)試評(píng)估視空間工作記憶能力，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括正確率（ACC）和反應(yīng)時(shí)間（RT）。正確率系指每項(xiàng)任務(wù)難度中正確個(gè)數(shù)/總個(gè)數(shù)比值，反應(yīng)時(shí)間系指每次做出正確反應(yīng)的時(shí)間。測(cè)試前向受試者說(shuō)明試驗(yàn)步驟并提供練習(xí)時(shí)間，使其充分理解任務(wù)內(nèi)容；測(cè)試在安靜舒適環(huán)境中進(jìn)行，受試者坐在距離計(jì)算機(jī)顯示器約50 cm的扶手椅上，顯示器中心與受試者眼睛齊平，n?back任務(wù)的刺激材料為黑色背景下的白色正方形，正方形分別位于顯示器上、下、左、右4個(gè)位置，對(duì)應(yīng)鍵盤上的“↑、↓、←、→”4個(gè)按鍵，測(cè)試中顯示器上的4個(gè)白色正方形中1個(gè)隨機(jī)變?yōu)辄S色并持續(xù)500 ms，相鄰兩個(gè)白色正方形變?yōu)辄S色的時(shí)間間隔為1000 ms。任務(wù)共分為3種難度，最低難度為0?back，即對(duì)當(dāng)前變?yōu)辄S色的正方形在鍵盤上進(jìn)行方位確定；其次為1?back，即從第2個(gè)白色正方形變?yōu)辄S色開(kāi)始，對(duì)前一個(gè)位置在鍵盤上進(jìn)行方位確定；最高難度為2?back，即從第3個(gè)白色正方形變?yōu)辄S色開(kāi)始，對(duì)向后間隔一個(gè)位置在鍵盤上進(jìn)行方位確定。每個(gè)難度進(jìn)行80次測(cè)試。隨著間隔次數(shù)的增加，對(duì)患者記憶力和執(zhí)行功能的要求增加，正確率越低、反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，視空間工作記憶能力損害越嚴(yán)重。

4.統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。Shapiro?Wilk檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。帕金森病患者嗅覺(jué)功能與臨床特點(diǎn)的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析（正態(tài)分布資料）和Spearman秩相關(guān)分析（非正態(tài)分布資料）。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究152例帕金森病患者根據(jù)嗅覺(jué)識(shí)別功能測(cè)驗(yàn)結(jié)果，分為嗅覺(jué)正常組（62例）和嗅覺(jué)障礙組（90例），嗅覺(jué)障礙組患者CSIT?self評(píng)分（P=0.037）和CSIT?OI評(píng)分（P=0.000）低于嗅覺(jué)正常組，而性別、年齡、病程、受教育程度、改良Hoehn?Yahr分期、UPDRSⅢ評(píng)分、HAMD評(píng)分和HAMA評(píng)分組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表1）。

表1 嗅覺(jué)正常組與嗅覺(jué)障礙組患者臨床資料的比較Table 1.Comparison of general data between normal olfactory group and olfactory disorder group

本組有55例嗅覺(jué)正?；颊吆?0例嗅覺(jué)障礙患者完成MoCA量表，性別、年齡、病程、受教育程度組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表2），均衡可比。嗅覺(jué)障礙組患者M(jìn)oCA總評(píng)分低于嗅覺(jué)正常組（P=0.003）；各分項(xiàng)評(píng)分比較，嗅覺(jué)障礙組視空間執(zhí)行功能（P=0.023）、命名（P=0.017）、注意力（P=0.001）、語(yǔ)言（P=0.026）、延遲記憶（P=0.015）評(píng)分均低于嗅覺(jué)正常組，而定向力和抽象力評(píng)分組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表2），提示存在嗅覺(jué)障礙的帕金森病患者認(rèn)知功能降低。

表2 嗅覺(jué)正常組與嗅覺(jué)障礙組患者認(rèn)知功能的比較Table 2.Comparison of cognitive function between normal olfactory group and olfactory disorder group

本組有12例嗅覺(jué)正?；颊吆?5例嗅覺(jué)障礙患者完成n?back測(cè)試，性別、年齡、病程和受教育程度組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表3），均衡可比。嗅覺(jué)障礙組患者1?back（P=0.027）和2?back（P=0.024）測(cè)試正確率均低于嗅覺(jué)正常組，0?back（P=0.029）和2?back（P=0.029）測(cè)試反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)于嗅覺(jué)正常組，而0?back測(cè)試正確率和1?back測(cè)試反應(yīng)時(shí)間組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表3），提示存在嗅覺(jué)障礙的帕金森病患者視空間工作記憶能力損害較為嚴(yán)重。

表3 嗅覺(jué)正常組與嗅覺(jué)障礙組患者n?back測(cè)試的比較Table 3.Comparison of n?back test scores between normal olfactory group and olfactory disorder group

帕金森病患者嗅覺(jué)識(shí)別功能評(píng)分與MoCA總評(píng)分呈正相關(guān)（rs=0.298，P=0.000），而與Hoehn?Yahr分期、UPDRSⅢ評(píng)分、HAMD評(píng)分和HAMA評(píng)分無(wú)相關(guān)性（均P>0.05，表4）。

表4 嗅覺(jué)功能與認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)癥狀的相關(guān)分析Table 4.Correlation analysis of olfactory function with cognitive function and motor symptoms

討 論

本研究探討帕金森病患者嗅覺(jué)功能與認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)癥狀之間的相關(guān)性。目前對(duì)帕金森病嗅覺(jué)障礙的機(jī)制尚不完全清楚，研究顯示，嗅覺(jué)功能受性別、年齡、受教育程度的影響，老年人嗅覺(jué)障礙較中青年人更常見(jiàn)［19］，且隨年齡的增長(zhǎng)，嗅覺(jué)障礙發(fā)生率增加［20］。嗅球和延髓起始部出現(xiàn)α?突觸核蛋白（α?Syn）的病理改變，并沿嗅覺(jué)通路浸潤(rùn)至相關(guān)大腦皮質(zhì)［21?22］；此外，帕金森病患者多巴胺能、膽堿能、去甲腎上腺素能系統(tǒng)缺陷可能導(dǎo)致嗅覺(jué)障礙，這種缺陷表現(xiàn)為藍(lán)斑、中縫核和基底核神經(jīng)元數(shù)目減少，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)相應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)減少可能是帕金森病嗅覺(jué)障礙的決定因素之一，已發(fā)現(xiàn)多種神經(jīng)遞質(zhì)與嗅覺(jué)功能有關(guān)，如多巴胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素等［23?26］。

本研究結(jié)果顯示，與嗅覺(jué)正常組相比，嗅覺(jué)障礙組患者視空間執(zhí)行功能、命名、注意力、語(yǔ)言和延遲記憶評(píng)分均降低，提示帕金森病嗅覺(jué)障礙患者的整體認(rèn)知功能低于嗅覺(jué)正常者，與既往研究結(jié)果相一致［11?14］，表明帕金森病嗅覺(jué)障礙患者的認(rèn)知功能更易受損。嗅覺(jué)障礙與認(rèn)知功能障礙之間的確切病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，可能是由于嗅覺(jué)系統(tǒng)除參與嗅覺(jué)信息的處理外，還與認(rèn)知功能相關(guān)，嗅覺(jué)通路中的一些結(jié)構(gòu)如額葉眶回、海馬等，與認(rèn)知功能相關(guān)額顳葉皮質(zhì)密切相關(guān)［27］，顳葉和眶額皮質(zhì)與帕金森病患者的嗅覺(jué)和認(rèn)知功能有關(guān)［28］，嗅覺(jué)通路與下丘腦、丘腦背內(nèi)側(cè)核等之間存在廣泛的纖維聯(lián)系，該腦區(qū)功能并非局限于對(duì)嗅覺(jué)信息的處理，還參與認(rèn)知功能的處理，當(dāng)出現(xiàn)病理改變時(shí)，嗅覺(jué)障礙和認(rèn)知功能障礙可能同時(shí)存在。輕度認(rèn)知損害（MCI）往往不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，故帕金森病患者嗅覺(jué)功能與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性有助于早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)干預(yù)認(rèn)知功能障礙。

N?back測(cè)試是反應(yīng)視空間工作記憶能力的經(jīng)典試驗(yàn)范式，與前額葉皮質(zhì)密切相關(guān)。視空間工作記憶能力作為認(rèn)知功能的一部分，是帕金森病患者早期受損的認(rèn)知功能，正確率和反應(yīng)時(shí)間可以更精確地反映記憶力和視空間執(zhí)行功能。因此本研究采用n?back測(cè)試評(píng)估帕金森病患者視空間工作記憶能力。視空間工作記憶能力主要由枕葉皮質(zhì)?頂葉后部皮質(zhì)?前額葉皮質(zhì)通路負(fù)責(zé)加工，在低任務(wù)難度條件下（0?back測(cè)試），工作記憶系統(tǒng)負(fù)荷較低，工作記憶相關(guān)腦區(qū)資源分配較輕松，對(duì)工作記憶系統(tǒng)并不造成顯著影響；在中高任務(wù)難度下（1?back和2?back測(cè)試），工作記憶負(fù)荷加重，相關(guān)腦區(qū)資源分配越來(lái)越困難，受試者需較多努力才能完成任務(wù)，可能導(dǎo)致正確率下降和反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)。本研究發(fā)現(xiàn)，與嗅覺(jué)正常組相比，嗅覺(jué)障礙組患者1?back和2?back測(cè)試正確率降低，0?back和2?back測(cè)試的反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，提示帕金森病嗅覺(jué)障礙患者視空間工作記憶能力損害較為嚴(yán)重，與既往研究結(jié)果相一致［29?30］。

本研究還比較嗅覺(jué)正常組與嗅覺(jué)障礙組患者UPDRSPⅢ評(píng)分和Hoehn?Yahr分期的差異，均無(wú)統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義，與Fullard等［11］和Yoo等［31］的 結(jié) 論 相 一致。但Cavaco等［32］的研究顯示，帕金森病嗅覺(jué)障礙與疾病嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展呈正相關(guān)（P=0.018）。運(yùn)動(dòng)障礙作為帕金森病的典型表現(xiàn)，主要由中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死、紋狀體中多巴胺減少引起，其與嗅覺(jué)障礙的相關(guān)性尚待進(jìn)一步研究。Masala等［33］認(rèn)為，嗅覺(jué)障礙與抑郁之間無(wú)相關(guān)性，與本研究結(jié)果相一致。

本研究尚存在以下局限性：（1）僅根據(jù)嗅覺(jué)識(shí)別功能評(píng)估嗅覺(jué)功能，后續(xù)研究將進(jìn)一步采用氣味辨別和檢測(cè)閾值任務(wù)進(jìn)行嗅覺(jué)功能評(píng)估。（2）未行fMRI等影像學(xué)檢查探討帕金森病嗅覺(jué)障礙的神經(jīng)機(jī)制。（3）未隨訪以進(jìn)一步探討嗅覺(jué)功能與疾病進(jìn)展和認(rèn)知功能下降之間的關(guān)系。

綜上所述，帕金森病患者嗅覺(jué)功能與認(rèn)知功能密切相關(guān)，存在嗅覺(jué)障礙的帕金森病患者視空間工作記憶能力較差，提示我們?cè)谂R床實(shí)踐中，對(duì)于存在嗅覺(jué)障礙的帕金森病患者應(yīng)更加關(guān)注其認(rèn)知功能、視空間工作記憶能力。未來(lái)我們將繼續(xù)隨訪，進(jìn)一步探討嗅覺(jué)功能與認(rèn)知功能和疾病進(jìn)展之間的關(guān)系。

利益沖突無(wú)