張美萃， 杜世拔， 范 良

(?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院，海南 ?？?570000)

慢性阻塞性肺疾病以氣道受限為特點(diǎn)，是一種常見的呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病，一旦發(fā)病則病情呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展，最終引起呼吸衰竭而危及生命，預(yù)計(jì)2020年其死亡人數(shù)位居第三，僅次于惡性腫瘤及心腦血管疾病[1]，其病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為與環(huán)境污染、吸煙等因素相關(guān)，可導(dǎo)致氣道炎癥形成，在此過程中氧化應(yīng)激失衡、炎性因子失衡、纖維化等機(jī)制均參其中[2]。

微小核糖核酸(miRNA)是一類新型的基因調(diào)控分子，可通過影響靶基因表達(dá)而實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)的調(diào)控，其中miR-183、miR-145在慢性阻塞性肺疾病患者中存在異常表達(dá)，參與了炎癥、免疫調(diào)節(jié)[3]。細(xì)菌感染是慢性阻塞性肺疾病急性加重的主要誘因，反復(fù)急性加重可導(dǎo)致肺功能持續(xù)惡化，而且急性期若得不到及時(shí)有效治療可誘發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，危及生命[4]。

目前，西醫(yī)治療慢性阻塞性肺疾病以抗感染、化痰平喘聯(lián)合應(yīng)用為主，但效果有限，而且難以預(yù)防氣道重塑，忽略了患者體質(zhì)變化特點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為，痰飲內(nèi)停是慢性阻塞性肺疾病發(fā)病的基礎(chǔ)，患者素體虧虛，外感風(fēng)寒則引起外寒內(nèi)飲型[5]。小青龍湯是中醫(yī)治療外寒內(nèi)飲型喘病的代表方，具有溫陽(yáng)散寒、宣肺平喘功效，本研究探討該方聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)外寒內(nèi)飲型慢性阻塞性肺疾病急性期患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年5月至2020年4月就診于?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院的98例外寒內(nèi)飲型慢性阻塞性肺疾病急性期患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組49例。其中，對(duì)照組男性28例，女性21例；年齡40～74歲，平均年齡(55.74±4.83)歲；慢性阻塞性肺疾病病程1～8年，平均病程(3.15±0.76)年；急性期病程6～23 h，平均病程(13.81±2.81)h，而觀察組男性29例，女性20例；年齡40～75歲，平均年齡(54.96±4.45)歲；慢性阻塞性肺疾病病程1～9年，平均病程(3.60±0.85)年；急性期病程6～25 h，平均病程(14.61±2.97)h，2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)20180301)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[6-7]報(bào)道。

1.2.1 慢性阻塞性肺疾病 (1)咳嗽、咳痰、氣喘反復(fù)發(fā)作；(2)肺部叩診過清音；(3)胸片提示肋間隙增寬；(4)FEV1/FVC<70%(支氣管舒張劑吸入后測(cè)定)。

1.2.2 急性期 (1)咳嗽、咳痰明顯加重，伴發(fā)熱、胸悶、氣喘；(2)血常規(guī)檢查白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)值及兩者比值顯著升高；(3)CRP、降鈣素原水平升高。

1.2.3 外寒內(nèi)飲型 (1)咳嗽或喘息，咳痰；(2)肢體酸痛；(3)流清涕；(4)舌淡，苔薄白；(5)脈滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合“1.2”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡40～75歲；(3)近期未接受其他臨床研究；(4)患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對(duì)本研究受試藥物過敏；(2)合并支氣管哮喘、肺結(jié)核、肺部感染；(3)合并呼吸功能衰竭；(4)合并精神障礙，不愿配合；(5)合并肝腎功能障礙；(6)非首次確診，既往已行治療。

1.5 治療手段 對(duì)照組采用常規(guī)治療，包括抗感染、化痰止咳、平喘，相關(guān)藥物有茶堿緩釋片(廣州邁特興華制藥有限公司，0.1 g/片，批號(hào)20180301、20180805、20181206、20190807)0.1 g，每天2次；異丙托溴銨(勃林格殷格翰制藥有限公司，2 mL/支，批號(hào)20171209、20180502、20190503、20191205)2 mL+布地奈德吸入劑(澳大利亞AstraZeneca Pty Ltd，1 mg/支，批號(hào)20171106、20180304、20181205、20190907)1 mg，與0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，10 mL/支，批號(hào)2018205、20180804、20190503、20190806)3 mL混勻，每次15 min，每天3次；頭孢哌酮舒巴坦注射液(輝瑞制藥有限公司，2.0 g/支，批號(hào)20171205、20180403、20181204、20190806)4 g，每12 h 1次，靜脈滴注。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用小青龍湯，組方藥材炙麻黃20 g、姜半夏15 g、地龍10 g、款冬花10 g、荊芥10 g、僵蠶10 g、五味子10 g、桂枝6 g、葶藶子6 g、干姜6 g、細(xì)辛3 g、炙甘草3 g，惡寒明顯者，加桂枝至10 g、生姜3片；鼻塞明顯者，加白芷10 g；咳嗽明顯者，加杏仁10 g，由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，每天1劑，每劑按標(biāo)準(zhǔn)煎煮法取汁300 mL，分上、下午2次服用，每次150 mL。2組均連續(xù)治療2周。

1.6 指標(biāo)檢測(cè) (1)抽取治療前后患者空腹肘部靜脈血，采用ELISA法檢測(cè)血清CX3CL1、IL-6水平，相關(guān)試劑盒均由邦奕生物科技公司提供，批號(hào)分別為20171009、20190604；(2)采用ELISA法檢測(cè)血清MMP-9、TGF-β1水平，相關(guān)試劑盒均由上海研卉生物公司提供，批號(hào)分別為20171203、20191005；(3)采用qRT-PCR法，按照TRIzol試劑說明書[寶生物工程(大連)有限公司]提取RNA，測(cè)定其純度及濃度，以逆轉(zhuǎn)錄試劑盒進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，對(duì)所得cDNA進(jìn)行PCR擴(kuò)增，通過2-ΔΔCt法檢測(cè)血漿miR-145、miR-183表達(dá)；(4)采用AS-507肺功能儀(日本美能公司)檢測(cè)第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)；(5)檢測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、皮疹、心悸等，計(jì)算其發(fā)生率，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)進(jìn)行藥物干預(yù)，并退出研究。

1.7 臨床療效 參考文獻(xiàn)[7]報(bào)道，(1)顯效，治療后肺部哮鳴音顯著改善，咳嗽咳痰、氣喘等癥狀發(fā)作頻率降低2/3以上，或癥狀、體征恢復(fù)急性發(fā)病前狀態(tài)；(2)有效，治療后肺部哮鳴音改善，咳嗽咳痰、胸悶氣喘等癥狀發(fā)作頻率降低1/3以上但不足2/3；(3)無效，治療后癥狀、體征均未明顯改善?？傆行?[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 血清CX3CL1、IL-6水平 由表1可知，治療后，2組血清CX3CL1、IL-6水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)。

表1 2組血清CX3CL1、IL-6水平比較

2.2 血清MMP-9、TGF-β1水平 由表2可知，治療后，2組血清MMP-9、TGF-β1水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)。

表2 2組血清MMP-9、TGF-β1水平比較

2.3 血漿miR-145、miR-183表達(dá)比較 由表3可知，治療后，2組血漿miR-145、miR-183表達(dá)降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)。

表3 2組血漿miR-145、miR-183表達(dá)比較

2.4 肺功能指標(biāo) 由表4可知，治療后，2組FEV1、FEV1/FVC升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)。

2.5 臨床療效 由表5可知，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 由表6可知，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 2組肺功能指標(biāo)比較

表5 2組臨床療效比較[例(%)，n=49]

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)，n=49]

3 討論

感染是慢性阻塞性肺疾病急性加重的最重要因素，目前認(rèn)為抗感染是治療關(guān)鍵[8]。舒普深有廣譜抗菌功效，對(duì)于耐藥菌也體現(xiàn)出一定療效，但單用效果有限[9-10]。IL-6是一種由Th2細(xì)胞分泌的常見促炎性因子，對(duì)炎癥反應(yīng)的診斷敏感性較高[11]，并且還可緩解中性粒細(xì)胞凋亡，促進(jìn)IL-8等促炎性因子分泌，使氣道炎癥持續(xù)存在，最終引起氣道重構(gòu)[12]。CX3CL1參與淋巴細(xì)胞及吞噬細(xì)胞的活化及游走，并且可增強(qiáng)免疫介導(dǎo)損傷[13-14]。TGF-β1可誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞中ECM合成，抑制ECM降解，最終形成氣道重塑[15-16]。MMP-9可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞黏附聚集于肺組織，影響ECM降解，破壞降解肺泡、氣道基質(zhì)成分[17]，薛智文[18]發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病患者血液中其水平升高，并隨著病情改善而逐漸降低。miRNA是一類內(nèi)源性單鏈非編碼RNA分子，在細(xì)胞的增殖、凋亡、炎癥免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[19]，與慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，受到炎癥反應(yīng)影響部分miRNA表達(dá)失調(diào)[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組MMP-9、TGF-β1水平及miR-145、miR-183表達(dá)均低于對(duì)照組。

中醫(yī)認(rèn)為，慢性阻塞性肺疾病屬于“肺脹”范疇，病位在肺，脾腎兩臟亦可累及，痰濁阻肺是發(fā)病的根本，肺朝百脈，司呼吸，痰濁不去則肺失宣降，故而咳喘；脾屬土，主制水，為生痰之源，脾臟功能失調(diào)則痰濕內(nèi)生，濕邪又可蘊(yùn)而結(jié)痰；腎主水，主納氣，肺病日久又可累及腎臟，導(dǎo)致腎不納氣，故而呼吸短淺；肺脾腎功能失調(diào)又可使水液輸布失常，水液不去可停留肺部，導(dǎo)致水飲內(nèi)停，此時(shí)易外感風(fēng)寒而形成外寒內(nèi)飲證，患者以水飲困阻為主要矛盾，不可盲目進(jìn)補(bǔ)，治療當(dāng)遵從急則治其標(biāo)，以溫陽(yáng)解表為主。

小青龍湯中炙麻黃入肺經(jīng)，辛溫，具有宣肺解表、溫陽(yáng)散寒、平喘止咳功效，為君藥；細(xì)辛、干姜、桂枝均有溫陽(yáng)散寒、化飲功效，可促進(jìn)水飲消散，其中細(xì)辛、干姜善于溫陽(yáng)散寒，促進(jìn)寒邪清除，而桂枝具有溫通功效，可散寒解肌，促進(jìn)風(fēng)寒邪氣從而解，姜半夏是半夏由生姜炮制而來，性溫燥，具有燥濕化痰、止嘔功效，合為臣藥；葶藶子瀉肺平喘，化痰，可促進(jìn)肺通降功能，與麻黃合用體現(xiàn)了一升一降，從而使肺宣降功能恢復(fù)，荊芥性溫，具有解表散寒、止痛功效，與桂枝合用起協(xié)同作用，可加強(qiáng)全方解表之力，款冬花具有化痰止咳功效，地龍為蟲類制品，具有化瘀通絡(luò)、平喘利尿功效，僵蠶祛風(fēng)化痰，善清除頑痰，加強(qiáng)款冬花化痰功效，并具有祛風(fēng)功效，使解表之力更增，合為佐藥；炙甘草調(diào)和藥性，為使藥。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于對(duì)照組，治療后肺功能指標(biāo)也更高，并且2組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，表明小青龍湯安全有效，其機(jī)制較為復(fù)雜，主要包括以下幾個(gè)方面[22-24]：(1)降低miR-145、CX3CL1、IL-6水平，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺功能改善；(2)降低TGF-β1、MMP-9水平，具有抗纖維化作用。

綜上所述，小青龍湯聯(lián)合常規(guī)治療有助于改善外寒內(nèi)飲型慢性阻塞性肺疾病急性期患者炎癥反應(yīng)，預(yù)防氣道重塑，提高肺功能水平，能為臨床醫(yī)師相關(guān)治療方案的選擇提供依據(jù)。