鄭文娟, 湯 郁, 史 偉, 蔣 宇, 陳 頔, 費(fèi)小明

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院, 1. 風(fēng)濕免疫科, 2. 血液科, 江蘇 鎮(zhèn)江, 212001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性自身免疫性疾病，而甲狀腺是自身免疫的主要靶點(diǎn)，RA患者的甲狀腺功能障礙往往是自身免疫性的，通常伴有甲狀腺自身抗體滴度升高[1]。橋本甲狀腺炎(HT)在自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)中最常見(jiàn)，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)是HT的特征性抗體，其中TPOAb比TGAb更常見(jiàn)，常被用于診斷HT[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn)，RA患者發(fā)生甲狀腺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，尤其是甲狀腺功能減退，而甲狀腺功能減退患者易發(fā)生心血管事件，這是RA患者死亡的主要原因之一。目前，HT和RA共同發(fā)生的潛在發(fā)病機(jī)制尚不清楚。相關(guān)研究[4]結(jié)果表明，甲狀腺功能減退與一些促炎細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)]的釋放有關(guān)，而TNF-α、IL-17也與RA發(fā)病相關(guān)，故研究RA合并HT的臨床特征及共同發(fā)病機(jī)制很有必要。本研究探討RA合并TPOAb陽(yáng)性患者的臨床特征并分析TPOAb陽(yáng)性(TPOAb水平>34 IU/mL)的危險(xiǎn)因素，旨在為TPOAb水平升高的RA患者的早期防治提供一定參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年3月—2021年6月在江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的191例RA患者作為研究對(duì)象，其中男38例、女153例，年齡25～84歲，平均(61.26±12.47)歲，病程1個(gè)月～50年，平均(9.78±10.67)年。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(ACR/EULAR)的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)者。排除標(biāo)準(zhǔn): 有其他風(fēng)濕病病史[如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(SS)]者，既往確診甲狀腺相關(guān)疾病者，惡性腫瘤、感染性疾病患者，處于應(yīng)激狀態(tài)者，妊娠期婦女。本研究經(jīng)江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理審查號(hào)KY2021K0804), 且所有研究對(duì)象進(jìn)入研究前簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組方法: 將191例RA患者根據(jù)TPOAb水平的不同分為TPOAb陽(yáng)性組28例(TPOAb>34 IU/mL)和TPOAb陰性組163例(TPOAb≤34 IU/mL)[5]。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè)方法: 血常規(guī)指標(biāo)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、甲狀腺功能指標(biāo)[三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)、促甲狀腺激素(TSH)]、紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體、淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、25-羥基維生素D3水平均由江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)。留取94例患者的血標(biāo)本(TPOAb陰性組76例、TPOAb陽(yáng)性組18例)，取上清液，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(福麥斯生物科技)檢測(cè)患者外周血血清中IL-17、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、TNF-α水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料和生化指標(biāo)水平比較

TPOAb陽(yáng)性組年齡低于TPOAb陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組病程、DAS28評(píng)分和T3、T4、TSH、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、膽固醇、甘油三酯、紅細(xì)胞沉降率、CRP、RF、25-羥基維生素D3水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料和生化指標(biāo)水平比較

2.2 TPOAb陰性組和TPOAb陽(yáng)性組免疫指標(biāo)比較

2組IgG、IgM、抗CCP抗體、B細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)/淋巴細(xì)胞、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); TPOAb陽(yáng)性組TNF-α、IL-17水平高于TPOAb陰性組, IL-10水平低于TPOAb陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者免疫指標(biāo)水平比較

2.3 TPOAb陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素分析

以TPOAb是否陽(yáng)性為因變量，以IL-17、IL-10、TNF-α為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析[5]。結(jié)果顯示，高IL-17、高TNF-α和低IL-10是TPOAb陽(yáng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 TPOAb陽(yáng)性的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

本研究中, TPOAb陽(yáng)性的RA患者臨床指標(biāo)水平及疾病活動(dòng)度與TPOAb陰性的RA患者比較并無(wú)顯著差異，故推測(cè)HT對(duì)RA患者疾病活動(dòng)度及總體反應(yīng)的影響不大。本研究還發(fā)現(xiàn), RA合并TPOAb陽(yáng)性患者的發(fā)病年齡顯著低于TPOAb陰性患者，且甲狀腺功能減退趨于年輕化[7]。由此提示，臨床醫(yī)生對(duì)于相對(duì)年輕的RA患者要盡早進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)異常后及時(shí)治療干預(yù)，從而減輕RA與HT病情，并降低HT對(duì)RA治療效果及病情進(jìn)展的影響。

低維生素D水平是各種自身免疫性疾病的危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[8]發(fā)現(xiàn), TPOAb陽(yáng)性的女性血清維生素D水平低于TPOAb陰性的女性。然而，關(guān)于低維生素D是否為AITD的危險(xiǎn)因素目前尚未確定[9]。本研究中, 2組患者的維生素D水平并無(wú)顯著差異，推測(cè)可能與臨床患者補(bǔ)充維生素D有關(guān)。

NK細(xì)胞主要負(fù)責(zé)病毒清除和腫瘤防御，在許多自身免疫性疾病(如RA和AITD)中起著致病和調(diào)節(jié)作用，具有多個(gè)亞群，其中高表達(dá)CD56的NK細(xì)胞在細(xì)胞因子(IL-10、TNF-α、IL-13)的產(chǎn)生中起著主要作用，提示其具有免疫調(diào)節(jié)功能[10]。研究[11]表明，與健康者相比，HT患者外周循環(huán)NK細(xì)胞活性顯著增強(qiáng)，但數(shù)量無(wú)明顯變化，在疾病早期降低NK細(xì)胞的比例和活性可能對(duì)HT患者有益。本研究發(fā)現(xiàn), TPOAb陽(yáng)性組與TPOAb陰性組患者的NK細(xì)胞比例無(wú)顯著差異，考慮NK細(xì)胞的活性在RA合并HT患者中起著更重要的作用。

Th17淋巴細(xì)胞是一種近幾年發(fā)現(xiàn)的T輔助細(xì)胞，主要通過(guò)分泌IL-17發(fā)揮促炎作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]結(jié)果表明，IL-17通過(guò)誘導(dǎo)滑膜炎癥促進(jìn)骨破壞，從而在關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色, IL-17缺乏的小鼠甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的嚴(yán)重程度及抗甲狀腺球蛋白抗體的滴度顯著降低。此外, AITD患者外周血檢測(cè)結(jié)果顯示, Th17淋巴細(xì)胞數(shù)量增多且分泌的IL-17水平顯著升高，尤其是HT患者[13]。本研究發(fā)現(xiàn), TPOAb陽(yáng)性組IL-17水平顯著高于TPOAb陰性組，且IL-17是TPOAb陽(yáng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 研究[14]發(fā)現(xiàn), TNF-α在RA中是首先動(dòng)員的細(xì)胞因子，通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞和破骨細(xì)胞、趨化并活化白細(xì)胞等導(dǎo)致炎癥持續(xù)發(fā)生，骨與軟骨逐漸被破壞, RA患者的TNF-α水平顯著增高。本研究進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高TNF-α是TPOAb陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素，推測(cè)其參與了RA合并HT的致病過(guò)程。

相關(guān)研究[15]發(fā)現(xiàn), RA患者外周血血清IL-10水平顯著低于對(duì)照組，且與IL-17水平呈負(fù)相關(guān)。此外，肉芽腫性實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎(G-EAT)小鼠模型中, IL-10缺乏增加甲狀腺纖維化并抑制炎癥消退[16], 低IL-10水平可能參與HT的發(fā)病[5]。因此，IL-10可能在RA合并HT的致病過(guò)程中通過(guò)抑制炎癥起到保護(hù)作用，與本研究多因素Logistic回歸分析的結(jié)論一致。

綜上所述, RA合并HT患者趨于年輕化，而高IL-17、高TNF-α、低IL-10是TPOAb陽(yáng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。IL-17、TNF-α、IL-10可能參與RA合并HT的免疫發(fā)病機(jī)制，這為RA合并HT患者的及早干預(yù)提供了新思路。但RA合并HT的免疫發(fā)病機(jī)制以及甲狀腺功能異常會(huì)否影響RA治療效果目前尚未明確，有待未來(lái)進(jìn)一步深入研究加以證實(shí)。