陳 群, 嚴(yán)遠(yuǎn)飛, 陳 數(shù), 陳 潔, 常 新, 武 劍

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 江蘇 蘇州, 215000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是免疫系統(tǒng)功能障礙和產(chǎn)生各種核成分相關(guān)的自身抗體[1], 自身抗體通過(guò)引發(fā)免疫復(fù)合物的形成和沉積導(dǎo)致單核細(xì)胞活化，增加免疫細(xì)胞的黏附，并在血管系統(tǒng)中形成促炎環(huán)境，造成血管壁纖維化及內(nèi)膜增厚[2], 另外還可以通過(guò)與細(xì)胞表面受體和蛋白的直接結(jié)合，與凋亡細(xì)胞結(jié)合以及與交叉反應(yīng)的細(xì)胞外分子結(jié)合等方式潛在影響血管功能，進(jìn)而損害全身各器官組織[3]。研究[4]發(fā)現(xiàn), SLE患者因心血管系統(tǒng)損傷在早期階段無(wú)明顯臨床癥狀而難以識(shí)別，不能進(jìn)行有效治療，因此心臟損傷為SLE患者晚期病死率高的主要原因。最近一項(xiàng)薈萃分析[5]指出，在8年的中位隨訪期內(nèi)，與普通人群相比, SLE患者心血管事件(CVE)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了2～10倍。無(wú)癥狀心肌受累是SLE患者死亡的主要原因之一，在早期階段因無(wú)明顯臨床癥狀而難以識(shí)別，應(yīng)予以更積極的監(jiān)測(cè)并加以預(yù)防。心臟超聲與血清學(xué)標(biāo)志物結(jié)合有助于評(píng)估病情嚴(yán)重程度。本研究分析了SLE心臟損害的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年6月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的169例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者為研究對(duì)象，所有患者住院期間均給予皮質(zhì)類固醇激素(美卓樂(lè)或潑尼松)，同時(shí)給予免疫抑制劑治療。收集患者個(gè)人基本信息，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI), 記錄病程。評(píng)估SLE相關(guān)合并癥如光過(guò)敏、雷諾現(xiàn)象、狼瘡腎炎及血栓形成情況，采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)性指數(shù)(SLEDAI)評(píng)估疾病活動(dòng)性。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查包括紅細(xì)胞沉降率(ESR)、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、血脂譜、24 h尿蛋白定量等。檢測(cè)自身抗體，如抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗心磷脂抗體等，以及補(bǔ)體C3、C4水平。入選標(biāo)準(zhǔn): 納入患者均符合2019年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)年會(huì)(ACR)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。SLE心臟損害診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。① 心肌損害: 超聲心動(dòng)圖(UCG)發(fā)現(xiàn)患者心房或心室擴(kuò)大、心肌肥厚、室壁運(yùn)動(dòng)異?；蚴湛s舒張功能障礙; ② 心包積液: UCG提示患者有心包積液; ③瓣膜病: UCG發(fā)現(xiàn)患者瓣膜結(jié)構(gòu)伴或不伴功能改變; ④ 肺動(dòng)脈高壓 (PH): UCG測(cè)量患者收縮期肺動(dòng)脈壓力≥30 mmHg, 輕度30～50 mmHg, 中度>50～70 mmHg, 重度>70 mmHg; ⑤ 其他: 除上述心臟損害外，UCG發(fā)現(xiàn)患者其他明確的心臟結(jié)構(gòu)異常，如心房或心室腔內(nèi)血栓等[7]。排除標(biāo)準(zhǔn): 先天性心臟病及合并原發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病、原發(fā)性心肌損害、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等患者[8]。

1.2 方法

根據(jù)超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)估的心臟損害情況將患者分為心臟損害組(n=78)和非心臟損害組(n=91)。觀察SLE患者心臟損害情況，并采用二元Logistic回歸分析探討 SLE患者心臟損傷的危險(xiǎn)因素。觀察2組患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平，包括體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、SLEDAI、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、雙鏈脫氧核糖核酸(dsDNA), 抗心磷脂抗體免疫球蛋白M(ACA-IgM)、抗心磷脂抗體免疫球蛋白G(ACA-IgG)、β2糖蛋白1抗體免疫球蛋白G(β2-GP1-IgG)、β2糖蛋白1抗體免疫球蛋白M(β2-GP1-IgM)、蛋白酶-3(PR-3)、髓過(guò)氧化物酶(MPO)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示; 非正態(tài)分布的采用[M(P25,P75)]表示。符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料采用樣本t檢驗(yàn)，方差不齊者采用2個(gè)獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)(Mann-WhitneyU檢驗(yàn))。臨床資料與心臟超聲各項(xiàng)指標(biāo)之間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)。當(dāng)變量在單變量分析中達(dá)到顯著性水平P<0.05或被認(rèn)為具有臨床相關(guān)性時(shí)，采用單因素、多因素線性分析方法及二項(xiàng)Logistic分析方法，回歸分析結(jié)果均以優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 SLE患者心臟損害情況

心臟損害表現(xiàn)為二維UCG異常，共發(fā)現(xiàn)78例無(wú)癥狀心臟損害患者，主要異常表現(xiàn)包括心包積液46例(58.97%), 左心房增大21例(26.92%), 二尖瓣反流17例(21.79%)和肺動(dòng)脈高壓16例(20.51%)?；颊呖赏瑫r(shí)出現(xiàn)多種UCG異常表現(xiàn)，且UCG異常的同時(shí)可合并出現(xiàn)心電圖(ECG)異常表現(xiàn)，其中以T波異常患者最多，共15例(19.23%)。

2.2 SLE患者心臟損害與非心臟損害比較

心臟損害組的SLEDAI評(píng)分、24 h尿蛋白、甘油三酯、肌酐、尿酸等指標(biāo)水平較非心臟損害組高，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及補(bǔ)體C3水平較非心臟損害組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非心臟損害組和心臟損害組的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較結(jié)果見(jiàn)表1和表2。

表1 SLE心臟損害組與非心臟損害組臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較

表2 SLE心臟損害組與非心臟損害組合并癥及抗體比較

2.3 危險(xiǎn)因素分析

將單因素分析P<0.05的指標(biāo)包括SLEDAI評(píng)分、尿蛋白、紅細(xì)胞、血紅蛋白、ESR、C3、甘油三酯、肌酐、尿酸、雷諾現(xiàn)象、腎炎納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示, SLEDAI評(píng)分、合并雷諾現(xiàn)象與SLE患者的心臟損害有顯著相關(guān)性, 見(jiàn)表3。

表3 SLE合并心臟損害多因素Logistic回歸分析

2.4 SLEDAI評(píng)分及雷諾現(xiàn)象評(píng)估心臟損害的價(jià)值

根據(jù)SLEDAI評(píng)分以及有無(wú)雷諾現(xiàn)象繪制受試者工作特征(ROC)曲線，見(jiàn)圖1。結(jié)果顯示, SLEDAI評(píng)分評(píng)估心臟損害的ROC曲線下面積(AUC)為0.706(95%CI: 0.628～0.784,P<0.05), 雷諾現(xiàn)象評(píng)估心臟損害的AUC為0.527(95%CI: 0.440～0.615,P<0.05), 提示SLEDAI評(píng)分及合并雷諾現(xiàn)象對(duì)SLE患者心臟損害的評(píng)估有一定價(jià)值。

圖1 SLEDAI評(píng)分及雷諾現(xiàn)象的ROC曲線

2.5 心臟損害患者疾病活動(dòng)度與臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較

根據(jù)SLEDAI評(píng)分結(jié)果，心臟損害組78例患者中SLEDAI評(píng)分<10分患者20例, SLEDAI≥10分患者58例。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，在78例合并心臟損害的SLE患者中疾病活動(dòng)度的增高與患者抗dsDNA抗體，抗C1q抗體效價(jià)增高，甘油三酯升高及補(bǔ)體C3、C4下降有關(guān)，且患者表現(xiàn)出更多的光過(guò)敏癥狀和雷諾現(xiàn)象，合并有狼瘡腎炎的概率也更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表4、表5。

表4 心臟損害患者臨床資料比較

表5 心臟損害患者合并癥及抗體比較

3 討 論

本研究通過(guò)UCG檢查發(fā)現(xiàn)78例無(wú)癥狀心臟損害患者, UCG對(duì)發(fā)現(xiàn)早期心臟損害起重要作用[9]。

SLE患者的心臟損害可能累及心臟瓣膜、心肌和心包，并導(dǎo)致致命后果[10]。SLE發(fā)生心臟損害機(jī)制尚不明確，以心臟表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的狼瘡并不常見(jiàn)[11]。心肌損傷的機(jī)制可能與免疫復(fù)合物沉積、補(bǔ)體激活造成心內(nèi)膜損傷和免疫反應(yīng)引起心肌局部纖維化有關(guān)[12]。本研究還發(fā)現(xiàn)1例(1.3%)Libman-Sacks(LS)心內(nèi)膜炎, LS心內(nèi)膜炎是非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎[13], 在抗磷脂抗體(aPL)陽(yáng)性的SLE患者中更容易發(fā)生LS心內(nèi)膜炎[14]。MOYSSAKIS I等[15]也證實(shí), LS心內(nèi)膜炎病變與狼瘡持續(xù)時(shí)間、疾病活動(dòng)、抗心磷脂抗體和抗磷脂綜合征表現(xiàn)有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者疾病活動(dòng)性評(píng)分、ESR、補(bǔ)體C3、甘油三酯、24 h尿蛋白、肌酐、尿酸水平可以預(yù)測(cè)心臟損害風(fēng)險(xiǎn); 從合并癥來(lái)看，雷諾現(xiàn)象和腎炎在心臟損害患者中較多見(jiàn)，這些結(jié)果與以往研究既有不謀而合之處，也有所創(chuàng)新。STURFELT G等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在SLE患者中心臟損傷的發(fā)生與抗RNP抗體和持續(xù)性低補(bǔ)體血癥顯著相關(guān)。VIVERO F等[17]研究表明, 25%的SLE患者有嚴(yán)重心臟瓣膜病，年齡、血小板減少、抗Sm抗體均為瓣膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PLAZAK W等[18]發(fā)現(xiàn)，瓣膜和心包增厚與高水平CRP和低補(bǔ)體血癥有關(guān)。另外, SLE患者尤其是活動(dòng)期患者存在明顯脂代謝紊亂，血脂異常的危險(xiǎn)因素可能是存在抗脂蛋白脂酶自身抗體和抗高密度脂蛋白或抗載脂蛋白A1抗體[19], 也可能與炎性因子升高、脂蛋白脂肪酶降解脂質(zhì)作用減弱而增加氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[20]。

既往研究[21]表明，狼瘡性腎炎(LN)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。較高的血尿酸水平可能是LN發(fā)病相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物之一。一項(xiàng)丹麥隊(duì)列研究[22]表明, LN患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較健康同齡人增加9倍，相較于其他SLE患者心肌梗死發(fā)生率也增加6倍。GARG S等[23]研究發(fā)現(xiàn)，腎動(dòng)脈硬化可作為心血管事件的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)LN患者心血管疾病。單變量研究發(fā)現(xiàn), LN的存在增高了心臟損害的風(fēng)險(xiǎn)。盡管在多變量分析中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能為SLE患者腎炎發(fā)病時(shí)間與無(wú)癥狀心臟受累時(shí)間并不完全同步，且大部分患者未行腎臟活檢，腎炎診斷方面存在一定偏差。

另外本研究發(fā)現(xiàn)，合并雷諾現(xiàn)象的SLE患者心臟損害風(fēng)險(xiǎn)更高。合并雷諾現(xiàn)象是一種以間歇性外周血管痙攣和缺血為特征的微血管疾病[24], 繼發(fā)性合并雷諾現(xiàn)象是SLE患者的基本癥狀之一[25]。SLE血管內(nèi)皮功能異常是合并雷諾現(xiàn)象的生理基礎(chǔ)，主要組織病理變化是中小血管壁結(jié)締組織纖維蛋白變性甚至壞死，血栓形成和缺血壞死性血管炎病變[26]。合并雷諾現(xiàn)象不僅可以發(fā)生在指端細(xì)小動(dòng)脈，也可以出現(xiàn)在內(nèi)臟血管。合并雷諾現(xiàn)象的患者更容易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓，這可能由肺小動(dòng)脈反復(fù)痙攣所致[27]。既往研究[28]表明，合并雷諾現(xiàn)象的患者出現(xiàn)心臟受累的概率明顯升高，因此當(dāng)患者合并雷諾現(xiàn)象時(shí)應(yīng)盡快完善心超檢查，以便早診斷和早治療。年輕患者伴隨合并雷諾現(xiàn)象的SLE患者出現(xiàn)胸悶、胸痛時(shí)，還應(yīng)警惕冠狀動(dòng)脈受累甚至急性心梗的可能性。查爾斯頓心臟研究[29]隊(duì)列發(fā)現(xiàn)，合并雷諾現(xiàn)象使心血管疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍，因此合并雷諾現(xiàn)象可能是無(wú)癥狀的血管疾病的征兆或先兆。

本研究中心臟損害組患者SLEDAI評(píng)分高于對(duì)照組，且SLEDAI≥10分對(duì)SLE心臟損害的評(píng)估有一定價(jià)值，提示當(dāng)SLE患者出現(xiàn)心臟損害時(shí)，心臟以外的其他器官受損程度也可能增加。北京聯(lián)合醫(yī)學(xué)院研究[30]發(fā)現(xiàn)，疾病活動(dòng)性降低可改善動(dòng)脈僵硬度，能夠預(yù)防SLE心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。心臟損害組抗dsDNA抗體、抗C1q抗體、甘油三酯及補(bǔ)體C3、C4被發(fā)現(xiàn)在監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)方面有一定價(jià)值。若患者病情活動(dòng)期出現(xiàn)更多的光過(guò)敏癥狀和雷諾現(xiàn)象，則合并狼瘡腎炎的概率也更大。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究[31]證實(shí)，補(bǔ)體C3、C4水平與SLEDAI呈水平相關(guān)，抗C1q抗體可能是診斷SLE疾病活動(dòng)的最佳標(biāo)志物，其中抗dsDNA抗體在區(qū)分輕中重度疾病活動(dòng)性方面表現(xiàn)最好。

2019年, EULAR關(guān)于SLE患者管理指南中建議, SLE患者要定期評(píng)估疾病持續(xù)活動(dòng)、較長(zhǎng)病程、抗磷脂抗體陽(yáng)性、腎臟受累和長(zhǎng)期使用GC等危險(xiǎn)因素[32]。本研究發(fā)現(xiàn), SLE患者出現(xiàn)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)與高疾病活動(dòng)度、高炎癥指標(biāo)水平、低補(bǔ)體血癥及腎臟損害有關(guān)，患者光過(guò)敏癥狀及雷諾現(xiàn)象更常見(jiàn)，有助于臨床預(yù)估SLE患者相關(guān)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)狀況及采取更積極有效的預(yù)防措施。與以往研究不同，本研究不僅揭示了與SLE患者心臟損害相關(guān)的常規(guī)危險(xiǎn)因素，還顯示了SLE患者一些非特異性臨床表現(xiàn)，如光過(guò)敏、雷諾現(xiàn)象及特征性的合并癥與心臟損傷的相關(guān)性，對(duì)臨床盡早發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的心臟損害具有一定指導(dǎo)價(jià)值。因此, UCG是一種簡(jiǎn)單、非侵入性的檢查方法，每個(gè)SLE患者在隨訪期間應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)的UCG檢查，特別是合并雷諾現(xiàn)象、LN和疾病高度活動(dòng)期的患者。