馮昭

這是一場(chǎng)人類(lèi)與病毒的“賽跑”，這是一場(chǎng)沒(méi)有硝煙的“戰(zhàn)爭(zhēng)”。經(jīng)過(guò)18個(gè)月的研發(fā)、試驗(yàn)，我國(guó)首款國(guó)產(chǎn)抗新冠特效藥終于問(wèn)世。

2021年12月8日，由騰盛博藥旗下子公司騰盛華創(chuàng)、深圳市第三人民醫(yī)院和清華大學(xué)聯(lián)合研發(fā)的安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥獲得國(guó)家藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，適用于治療成人輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型（包括住院和死亡）高風(fēng)險(xiǎn)因素的新冠病毒感染患者，以及青少年（12-17歲，體重≥40kg）新冠病毒感染患者。

本文解碼了安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥從研發(fā)、試驗(yàn)到獲得批準(zhǔn)的來(lái)龍去脈，為您講述“首款國(guó)產(chǎn)抗新冠特效藥”的誕生記。

盡快結(jié)束已經(jīng)持續(xù)兩年之久的新冠疫情，是全世界人民的共同愿望。

12月20日，世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，全球累計(jì)新冠確診病例超過(guò)2.7億，535萬(wàn)人死亡。當(dāng)天，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞在日內(nèi)瓦召開(kāi)的新聞發(fā)布會(huì)上強(qiáng)調(diào)，2022年必須終止新冠肺炎大流行，所有國(guó)家需要投資預(yù)防未來(lái)這種規(guī)模的災(zāi)難，并加快實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)。

而在此前不久，由騰盛博藥旗下子公司騰盛華創(chuàng)、深圳市第三人民醫(yī)院和清華大學(xué)聯(lián)合研發(fā)的安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥獲得國(guó)家藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，適用于治療成人輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型（包括住院和死亡）高風(fēng)險(xiǎn)因素的新冠病毒感染患者，以及青少年（12-17歲，體重≥40kg）新冠病毒感染患者。

中國(guó)首款自主研發(fā)并證明有效的抗新冠病毒特效藥，向中國(guó)乃至世界交出了滿(mǎn)意的答卷。

研發(fā)：人類(lèi)與病毒的“賽跑”

安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥獲批后，清華大學(xué)官微全景式地回顧了藥物的研發(fā)過(guò)程。

2020年1月12日，當(dāng)中國(guó)疾控中心、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所向世界衛(wèi)生組織提交新型冠狀病毒基因組序列信息，并在全球流感共享數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)布后，新冠病毒基因序列與SARS病毒基因序列的相似性，令多年深耕HIV、SARS、MERS等新發(fā)、突發(fā)傳染病毒研究的清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張林琦頓生警覺(jué)。

三天后，張林琦與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授王新泉帶領(lǐng)兩個(gè)團(tuán)隊(duì)共同召開(kāi)動(dòng)員會(huì)，決定啟動(dòng)新冠病毒表面蛋白基因序列的合成——這是尋找抗新冠病毒中和抗體的重要前提。

所謂中和抗體，是指人體受到病毒感染后，免疫細(xì)胞會(huì)在病毒、細(xì)菌刺激下化身為一群披堅(jiān)執(zhí)銳的“戰(zhàn)士”，中和抗體就是其中能迅速識(shí)別敵方并勇于犧牲，通過(guò)與“外敵”結(jié)合來(lái)阻斷入侵通路的抗體。

但是，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的抗體成千上萬(wàn)甚至上億，盲目搜尋猶如“大海撈針”。因此，張林琦決定制作一個(gè)“釣餌”——與新冠病毒表面蛋白具有極高相似度的特定蛋白，利用它把“喜歡對(duì)戰(zhàn)”新冠病毒的單克隆抗體“釣”出來(lái)。

除夕夜，張林琦接到深圳市第三人民醫(yī)院肝病研究所所長(zhǎng)張政的微信——深圳三院有新冠肺炎康復(fù)患者恢復(fù)期的血液樣本。第二天，張林琦、王新泉、張政分別在北京、深圳，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)始了晝夜無(wú)休的試驗(yàn)。

六天后，“新鮮出爐”的高品質(zhì)蛋白試劑被發(fā)往深圳三院。經(jīng)過(guò)抗體分析、分離、評(píng)估，張政團(tuán)隊(duì)從國(guó)內(nèi)感染新冠病毒患者的康復(fù)期血液B細(xì)胞中，成功“釣”出具有高效中和能力的206株抗新冠病毒單克隆抗體。

2月9日，206株抗體及其編碼基因送達(dá)北京清華園?！拔覀兊墓ぷ鳎褪菑倪@些抗體中分離出抗新冠病毒的最優(yōu)單克隆抗體及其編碼基因，挑出殺傷力最強(qiáng)的‘戰(zhàn)士’，拿到這些‘戰(zhàn)士’的基因，并由此獲得大量復(fù)制最具殺傷力抗體的根本模板?！睆埩昼忉?zhuān)ㄟ^(guò)評(píng)估找到少數(shù)最有效的“黃金”抗體，是研發(fā)和預(yù)防新冠病毒高效單克隆抗體藥物的根本保障。

然而，直到3月5日，研究團(tuán)隊(duì)才首次鑒定出高效新冠中和抗體P2C-1F11（后命名為 BRII-196），該抗體后來(lái)成為抗體聯(lián)合療法特效藥中的關(guān)鍵抗體之一。

為了破解抗體的抗病毒機(jī)制，張林琦和王新泉需要借助上海更為先進(jìn)的高精設(shè)備進(jìn)行同步輻射光源，用晶體學(xué)方法解析病毒進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)體結(jié)構(gòu)。于是，研究團(tuán)隊(duì)連夜打車(chē)趕往上海，運(yùn)送晶體結(jié)構(gòu)?！霸谶\(yùn)送的十幾個(gè)晶體里，最后一個(gè)閃出了特別漂亮的衍射，使得我們通過(guò)計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)分析，清晰地分析出它的結(jié)構(gòu)，這個(gè)過(guò)程太激動(dòng)人心了！”張林琦回憶說(shuō)。

至此，研究團(tuán)隊(duì)成功解析出新冠病毒進(jìn)入人體的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)：新冠病毒利用自身表白的蛋白“鑰匙”，開(kāi)啟人體細(xì)胞上的“鎖眼”，門(mén)鎖一旦打開(kāi)，病毒就可以大搖大擺地入侵。據(jù)清華大學(xué)官微稱(chēng)，這是世界上首次高分辨率解析出新冠病毒進(jìn)入人體的“鑰匙”與“鎖”之間的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

明確了作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)決定大量制備挑選出的“黃金”抗體，讓這些“優(yōu)秀戰(zhàn)士”進(jìn)入體內(nèi)去特異識(shí)別新冠病毒表面蛋白“鑰匙”的關(guān)鍵靶位，阻斷病毒“開(kāi)鎖”進(jìn)入細(xì)胞——這是抗體藥物功能發(fā)揮的關(guān)鍵。

2020年4月，研究團(tuán)隊(duì)確定了我國(guó)首個(gè)抗體組合療法 BRII-196/BRII-198的藥物研發(fā)思路，并在科技部、國(guó)家衛(wèi)健委、教育部、國(guó)家藥審中心、國(guó)家藥監(jiān)局等相關(guān)部門(mén)的支持和幫助下，與騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)（北京）有限公司合作，正式推進(jìn)抗體組合療法的藥物開(kāi)發(fā)和臨床試驗(yàn)。

臨床：尋找“第一個(gè)吃螃蟹的人”

特效藥研發(fā)出來(lái)以后，研發(fā)團(tuán)隊(duì)想進(jìn)一步做Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究。由于國(guó)內(nèi)防疫措施得當(dāng)，已很難找到可用于研究的新冠病人。2020年12月，基于在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究成果，研發(fā)團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)參加了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）主辦的臨床試驗(yàn)。

按照國(guó)際慣例，組織者把新冠病毒患者分為兩組：一組接受安巴韋單抗/羅米司韋單抗新冠抗體特效藥的治療，另一組只是滴注安慰劑。并嚴(yán)格按隨即、雙盲、對(duì)照的原則，對(duì)特效藥進(jìn)行國(guó)際臨床Ⅱ期、Ⅲ期試驗(yàn)，在28天的時(shí)間里，對(duì)比觀察患者的住院和死亡情況。

其中，Ⅲ期臨床試驗(yàn)由分散在美國(guó)、巴西、南非、墨西哥、阿根廷、菲律賓的111個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共同完成，共有來(lái)自多種族的846名受試者入組，涵蓋了多種變異株引起的感染患者;并將入組患者發(fā)病時(shí)長(zhǎng)從同類(lèi)藥物的5天或7天延長(zhǎng)至10天，這意味著患者病情相對(duì)更重、對(duì)療法要求相對(duì)更高。

同時(shí)，經(jīng)過(guò)基因改造，BRII-196/BRII-198的半衰期被延長(zhǎng)至普通抗體的二至三倍，大大增加了有效作用時(shí)間。

2021年5月，深圳市突發(fā)境外輸入關(guān)聯(lián)疫情，這是國(guó)內(nèi)首次遇到英國(guó)變異株感染患者。為了最大程度遏制患者病情發(fā)展，經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，深圳三院成功為抗體聯(lián)合療法藥品申請(qǐng)到緊急臨床用藥，成為國(guó)內(nèi)新冠臨床治療“第一個(gè)吃螃蟹的人”。

“用藥第二天，病人的新冠病毒特異性抗體就呈現(xiàn)幾百倍的上升，持續(xù)發(fā)熱癥狀也很快好轉(zhuǎn)，好像有‘神藥’一般的效果?！鄙钲谌焊腥究浦魅卧o說(shuō)。

深圳三院的新藥臨床效果引起了鐘南山院士的注意，他不但將“深圳方案”借鑒到廣州同期患者的治療中，還牽頭推動(dòng)了該藥在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)。

2021年12月3日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院公布了安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法新冠抗體特效藥的全部臨床數(shù)據(jù)。在第Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，抗體治療組的住院和死亡率降低了80%;同時(shí)，抗體在人體內(nèi)可存留9-12個(gè)月，因此對(duì)預(yù)防感染也有一定作用。

據(jù)央視新聞介紹，這是目前世界范圍內(nèi)抗新冠病毒特效藥中最好的治療數(shù)據(jù)。

療效：可應(yīng)對(duì)多種變異毒株

2021年12月8日，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥獲得上市批準(zhǔn);第二天，清華大學(xué)即召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，介紹相關(guān)情況。其中，保護(hù)效果如何、對(duì)新變異毒株是否有效等問(wèn)題，受到外界高度關(guān)注。

“說(shuō)實(shí)話(huà)，每次出現(xiàn)新的變異，我們都會(huì)出一身冷汗?！睆埩昼寡裕《境霈F(xiàn)變異，意味著團(tuán)隊(duì)的研究工作可能面臨“被清零”，因此，在提取抗體時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)病毒變異做了充分考慮：“我們手里有很多‘備胎’，同時(shí)也要和企業(yè)、醫(yī)院做好無(wú)縫對(duì)接，以確保萬(wàn)一研究成果被‘歸零’，還有足夠強(qiáng)的實(shí)力和速度做好下一步準(zhǔn)備?！?/p>

而之所以挑選兩個(gè)抗體聯(lián)合使用，就是考慮到病毒感染之后最大的問(wèn)題就是變異，變異之后必然面臨原有藥物失效或者病毒產(chǎn)生抗藥性?！盀榱藴p少這種失效，我們選擇了不同作用靶點(diǎn)的兩個(gè)抗體共同使用，這樣能最大程度的對(duì)抗未來(lái)可能出現(xiàn)的變異株。”張政解釋說(shuō)。

深圳的臨床試驗(yàn)證實(shí)了張政的說(shuō)法。2021年5月，當(dāng)深圳發(fā)生阿爾法毒株疫情，深圳三院收治的16名患者在 BRII-196/BRII-198臨床Ⅱ期試驗(yàn)中用藥后，病毒載量急劇下降、淋巴細(xì)胞成倍增長(zhǎng)，病情迅速被控制;后來(lái)，在深圳“德?tīng)査局?·14”疫情中，BRII-196/BRII-198也展現(xiàn)了優(yōu)秀的抗病毒效果。

此后，面對(duì)國(guó)內(nèi)疫情時(shí)常多點(diǎn)突發(fā)的境況，BRII-196/BRII-198抗體組合療法藥物在等待審批的同時(shí)，被國(guó)務(wù)院應(yīng)對(duì)新冠肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制醫(yī)療救治組合科研攻關(guān)組藥物研發(fā)專(zhuān)班持續(xù)征用，用于國(guó)內(nèi)多個(gè)地區(qū)的新冠肺炎患者臨床救治。截至2021年12月，共有超過(guò)800例輕型、普通型、重癥、危重癥患者接受這一抗體組合的治療，其中，接受用藥年齡最大的患者已有92歲。

騰盛華創(chuàng)首席執(zhí)行官羅永慶在發(fā)布會(huì)上表示，體外嵌合病毒實(shí)驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)表明，該療法對(duì)阿爾法、貝塔、伽馬、伊普西龍、德?tīng)査⒌聽(tīng)査?、拉姆達(dá)、繆等主要變異株，均保持了中和活性。

那么，對(duì)于目前全球多地肆虐的新冠病毒變異毒株奧密克戎，聯(lián)合療法是否依然有效？

“每當(dāng)有新的變異株出現(xiàn)，我們每次都要走合成、評(píng)估的過(guò)程。我們發(fā)現(xiàn)組合拳其中一個(gè)抗體保持了活性，另一個(gè)抗體失去了一部分活性，但由于我們是組合拳，兩個(gè)抗體加在一起，仍然保持著對(duì)奧密克戎變異株的中和能力，所以我們對(duì)抗體藥物針對(duì)新出現(xiàn)病毒的抑制能力，是抱有非常大信心的?！睆埩昼诮邮苎胍曅侣劜稍L時(shí)說(shuō)。

騰盛博藥高級(jí)副總裁、生物制藥部門(mén)負(fù)責(zé)人朱青則在安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法對(duì)“奧密克戎”突變株實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分享會(huì)上表示，給藥的劑量可以有效中和奧密克戎毒株，最高抗體濃度可以達(dá)到抑制50%病毒生長(zhǎng)的千倍和抑制90%病毒生長(zhǎng)的百倍。此外，通過(guò)技術(shù)修飾，抗體可以延長(zhǎng)到2-4倍，在用藥后數(shù)周（2-4周）穩(wěn)定維持高血藥濃度，加強(qiáng)中和活性的能力。

關(guān)于藥物的副作用，張林琦表示，整個(gè)臨床過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其安全性得到科學(xué)驗(yàn)證，且未觀察到新的安全隱患。

價(jià)格：將視訂單、供應(yīng)量而定

在清華大學(xué)召開(kāi)的新聞發(fā)布會(huì)上，特效藥價(jià)格問(wèn)題被問(wèn)到4次。

據(jù)了解，在2021年10月，騰盛博藥已完成向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法的緊急使用授權(quán)申請(qǐng)。

“在美國(guó)政府采購(gòu)價(jià)是2100美元，我們現(xiàn)在在中國(guó)的定價(jià)還沒(méi)有確定，正在與政府討論，現(xiàn)在的政府訂單、供應(yīng)量都跟定價(jià)有關(guān)系?！彬v盛博藥首席財(cái)務(wù)官李安康強(qiáng)調(diào)，普通人群的第一道防線(xiàn)仍是疫苗，抗體作為重點(diǎn)防護(hù)是合理策略，在預(yù)防方面，這對(duì)抗體將用在注射疫苗后不能激發(fā)足夠免疫反應(yīng)，或醫(yī)護(hù)人員、口岸人員等高風(fēng)險(xiǎn)人群當(dāng)中。

“在新冠治療中，之前基本都是政府買(mǎi)單，政府付費(fèi)，我們也希望這一次能通過(guò)政府采購(gòu)的方式進(jìn)行銷(xiāo)售，未來(lái)也可能會(huì)探索不同的模式，但是肯定政府采購(gòu)是最主要的。”羅永慶說(shuō)。

因此，雖然已被批準(zhǔn)上市，但目前還沒(méi)有完全推向市場(chǎng)的確切時(shí)間?！艾F(xiàn)在量產(chǎn)不是問(wèn)題，企業(yè)已經(jīng)儲(chǔ)存了幾萬(wàn)份抗體，正在與藥監(jiān)部門(mén)、衛(wèi)健委和科技部商討，如何能充分利用現(xiàn)有藥物，為患者和醫(yī)務(wù)人員發(fā)揮最大作用?！睆埩昼A(yù)計(jì)，在不超出企業(yè)產(chǎn)能的情況下，產(chǎn)出至少需要一到兩個(gè)月的時(shí)間。

“今年春節(jié)不一定能趕得上，理論上有這種可能，現(xiàn)實(shí)上可能還要再耐心一段時(shí)間，還是要小心為主?！彪S著虎年春節(jié)的臨近，面對(duì)能不能順利回家過(guò)年的疑問(wèn)，張林琦說(shuō)。