編委推薦

Molecular Cell | 組蛋白H3.3 K27M和K36M突變通過破壞染色體修飾之間的拮抗作用影響發(fā)育

編碼組蛋白變體H3.3基因發(fā)生點(diǎn)突變是多種癌癥發(fā)生的原因之一，其中最典型的是第27位（H3.3K27M）和36位賴氨酸被蛋氨酸所取代（H3.3K36M）。這兩種突變通過抑制對(duì)應(yīng)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的活性調(diào)控腫瘤發(fā)生。然而，H3.3K27M和H3.3K36M突變是否通過調(diào)控組蛋白甲基化來調(diào)控個(gè)體發(fā)育尚不清楚。近日，加拿大麥吉爾大學(xué)的Nada Jabado等在果蠅里研究了組蛋白H3.3K27M和K36M突變對(duì)發(fā)育的影響（2021年11月4日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.molcel.2021.10.008）。在影像眼盤里表達(dá)H3.3K27M和H3.3K36M突變體抑制了眼部發(fā)育和光受體細(xì)胞分化通路上基因的表達(dá)，導(dǎo)致眼部發(fā)育缺陷。H3.3K27M和H3.3K36M突變引起眼發(fā)育基因上的H3K27me3的重新分布，導(dǎo)致相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄失調(diào)。同時(shí)，H3.3K27M和H3.3K36M突變使H3K36me2從著絲粒富含轉(zhuǎn)座子的區(qū)域向富含基因區(qū)域擴(kuò)散，導(dǎo)致著絲粒區(qū)域轉(zhuǎn)座子的轉(zhuǎn)錄去抑制。在H3.3K27M和H3.3K36M突變體里敲低H3K27和H3K36甲基轉(zhuǎn)移酶PRC2和ASH1可以回復(fù)眼發(fā)育基因的表達(dá)和突變體表型。說明組蛋白原癌突變可以通過破壞組蛋白修飾之間的拮抗作用以及重分布來引起病變。■推薦人：李珊珊

Circulation |心肌肥厚疾病中能量狀態(tài)改變與線粒體功能紊亂

肥厚型心肌?。℉CM）是一類多病因的復(fù)雜性心臟病，臨床病人一般攜帶肌節(jié)相關(guān)基因的突變，可部分解釋發(fā)病病因。在細(xì)胞水平上，肥厚型心肌病突變的病人心臟收縮力會(huì)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致對(duì)能量需求的增多。盡管多年來的研究已經(jīng)闡明了肌節(jié)結(jié)構(gòu)和心臟功能的重要聯(lián)系，但是心臟能量代謝與肥厚型心肌病之間的聯(lián)系仍有許多未知的問題沒有解決。最近，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Daniel Bernstein博士團(tuán)隊(duì)利用27個(gè)HCM臨床患者和13個(gè)正常對(duì)照心臟，通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、超微結(jié)構(gòu)分析以及能量代謝分析等手段，揭示了能量代謝紊亂和線粒體功能障礙是HCM常見的病理學(xué)特征和途徑（2021年11月23日發(fā)表，doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053575）。整合組學(xué)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)一系列代謝途徑的改變，例如脂肪酸代謝失調(diào)、游離脂肪酸濃度增加、葡萄糖代謝能力下降等。此外，HCM患者心肌細(xì)胞的線粒體數(shù)量和線粒體瘠數(shù)目都顯著降低，與此同時(shí)，心肌細(xì)胞線粒體的呼吸能力也是降低的，而細(xì)胞內(nèi)的線粒體自噬和活性氧水平增加，最終導(dǎo)致心臟能量供應(yīng)下降。研究團(tuán)隊(duì)通過比較發(fā)現(xiàn)HCM患者基因型和代謝表型嚴(yán)重程度之間沒有相關(guān)性，表明采樣時(shí)的HCM代謝組學(xué)特征相對(duì)均勻。這項(xiàng)研究成果提示，通過早期改善心臟能量代謝，提高線粒體功能，將會(huì)是延緩HCM病程的一種新的方法。作者也提出該項(xiàng)研究的不足之處，例如樣品采樣時(shí)間窗口較窄，樣品數(shù)量相對(duì)較少，HCM患者的病程不一致等等，這些也是今后需要解決的問題?！鐾扑]人：全超，陳帥

Cell | 孤獨(dú)癥相關(guān)飲食偏好介導(dǎo)的自閉癥與腸道菌群的關(guān)聯(lián)

腸道菌群對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)的潛在影響因素缺乏全面綜合的解析。近日，澳大利亞昆士蘭大學(xué)材料研究所的研究團(tuán)隊(duì)基于247名兒童開展大型孤獨(dú)癥糞便宏基因組學(xué)研究，通過仔細(xì)考慮混雜因素，深入探討ASD同其他表型如年齡、飲食和糞便粘稠度與腸道菌群的關(guān)聯(lián)（2021年11月24日正式發(fā)表，doi: 10.1016/j.cell.2021. 10.015）。該研究表明，ASD診斷狀態(tài)與腸道菌群的直接關(guān)聯(lián)證據(jù)可忽略不計(jì)，而與年齡、飲食特征和糞便粘稠度等強(qiáng)相關(guān)。研究人員認(rèn)為與ASD相關(guān)的行為（如重復(fù)性限制行為或興趣、感官偏好等）帶來飲食多樣性的降低，進(jìn)而導(dǎo)致了腸道菌群的多樣性降低和糞便粘稠度的異常?？偟膩碚f，本研究結(jié)果與ASD相關(guān)行為和飲食偏好對(duì)腸道微生物的上游作用是一致的，而與腸道菌群在ASD中起主要/因果作用的說法相悖。該研究對(duì)理解腸道菌群在ASD和其他精神病癥中的作用具有重要意義，并提示在對(duì)精神疾病患者的微生物組分析時(shí)，應(yīng)考慮飲食相關(guān)因素。但研究人員也總結(jié)了不足之處，如無法追蹤ASD發(fā)生前的微生物作用；糞便微生物無法精準(zhǔn)表征腸道黏膜微生物狀態(tài)；未考慮抗生素使用等，需要更大樣本量、考慮因素更多的研究來重現(xiàn)這個(gè)結(jié)果?！鐾扑]人：朱波峰

Nature | 醛驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄脅迫引發(fā)厭食性DNA損傷反應(yīng)的機(jī)制

DNA損傷阻礙轉(zhuǎn)錄，促使RNA聚合酶II降解，關(guān)閉整體轉(zhuǎn)錄，并起始DNA模板的損傷修復(fù)，但這一過程在人類疾病科凱恩氏綜合征（Cockayne syndrome）中是缺乏的?？苿P恩氏綜合征是早衰癥的一種，主要由CSA（Cockayne syndrome A）或者CSB蛋白的缺失造成。然而，內(nèi)源性DNA損傷的來源及其如何導(dǎo)致科凱恩氏綜合征的退行性特征仍是未知的。英國牛津大學(xué)Ketan J. Patel團(tuán)隊(duì)以科凱恩氏綜合征為切入點(diǎn)，揭示了內(nèi)源性甲醛通過造成轉(zhuǎn)錄脅迫引發(fā)DNA損傷反應(yīng)的分子機(jī)制（2021年11月24日在線發(fā)表，doi：10.1038/s41586-021-04133-7）。研究人員發(fā)現(xiàn)在缺乏甲醛解毒酶（Formaldehyde- detoxifying enzyme，ADH）的基礎(chǔ)上再缺乏CSB的小鼠（Adh5–/–Csbm/m）對(duì)甲醛處理非常敏感，并出現(xiàn)惡病質(zhì)、神經(jīng)退行及腎臟衰竭等類似于人類科凱恩氏綜合征的病癥。利用scRNA-seq，研究人員發(fā)現(xiàn)受甲醛損害的科凱恩氏綜合征小鼠（Adh5–/–Csbm/m）的腎小管上皮細(xì)胞分泌厭食肽GDF15，用GDF15抗體阻斷這種反應(yīng)可以緩解此類小鼠的惡病質(zhì)。因此，本研究還發(fā)現(xiàn)了GDF15及其受體可作為緩解科凱恩氏綜合征病人或化療導(dǎo)致的厭食癥的藥物開發(fā)靶點(diǎn)?！鐾扑]人：黃俊

Nature Cell Biology | 發(fā)現(xiàn)線粒體源性囊泡生成機(jī)制及線粒體質(zhì)量控制新途徑

線粒體源性囊泡(MDVs)是來源于線粒體的單層或雙層膜囊泡，大量的MDVs在穩(wěn)定狀態(tài)下可產(chǎn)生，并將其內(nèi)容物傳遞到溶酶體進(jìn)行降解，是線粒體質(zhì)量控制的一種途徑。MDVs參與多種生理過程，并與神經(jīng)退行性等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而，關(guān)于MDVs的分子組成、生成機(jī)制及其生物學(xué)功能知之甚少。近日，加拿大麥吉爾大學(xué)Heidi M. McBride團(tuán)隊(duì)對(duì)MDVs進(jìn)行了完整的蛋白質(zhì)組和脂質(zhì)組分析，鑒定了107個(gè)高可信度的MDVs成分，其中包括所有線粒體β-桶狀蛋白以及TOM復(fù)合物；發(fā)現(xiàn)MDVs將線粒體內(nèi)組裝的復(fù)合物如TOM復(fù)合物運(yùn)送至溶酶體進(jìn)行降解（2021年12月6日發(fā)表，doi: 10.1038/s41556-021-00798-4）。研究人員通過對(duì)MDVs進(jìn)行成分分析，定義了富含磷脂酸的MDVs生成的關(guān)鍵步驟：首先線粒體膜以依賴于MIRO1/2的方式沿微管突起，然后MID49/MID51/ MFF招募GTP蛋白酶家族成員DRP1（線粒體分裂關(guān)鍵調(diào)控蛋白）至線粒體分裂位點(diǎn)，最后依賴于DRP1分裂線粒體突起部分形成MDVs。該研究闡明了MDVs的生成機(jī)制，揭示了MDVs介導(dǎo)線粒體內(nèi)容物選擇性降解的機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了一條線粒體質(zhì)量控制的新途徑。■推薦人：董君，宋質(zhì)銀

Nature Plants |解析干旱脅迫下植物根冠比調(diào)控機(jī)制

我國干旱、半干旱地區(qū)占全國耕地面積的51%，干旱對(duì)糧食生產(chǎn)造成巨大損失，所造成的損失幾乎是其他自然災(zāi)害造成損失的總和。干旱條件下，植物通常通過關(guān)閉氣孔、減緩地上部分生長等減少水分和養(yǎng)分的消耗，同時(shí)利用強(qiáng)大根系從土壤中獲取水分和養(yǎng)分，維持其生長。根冠比調(diào)控一直是植物干旱分子生理機(jī)制最重要的研究內(nèi)容，但其分子調(diào)控機(jī)制至今仍然不清楚。中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/上海植物逆境生物學(xué)研究中心趙楊實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)植物根系的生長依賴于地上部分光合產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)，干旱下植物根冠比的調(diào)控依賴于ABA信號(hào)，從而揭示了ABA信號(hào)介導(dǎo)蔗糖從地上部向根部轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)干旱脅迫下根系生長的分子機(jī)制，也為培育耐旱作物提供了全新的策略(2021年12月23日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41477-021-01040-7)?！鐾扑]人：儲(chǔ)成才