龐奇峰 金蘊菁 徐棟

宮頸癌是常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌，我國每年約有13萬例的新發(fā)病例[1]。目前，宮頸癌的治療以手術(shù)治療和放療為主，化療為輔，其中放療包括外照射和腔內(nèi)放療，適用于各期宮頸癌，具有不可替代性[2]。既往研究顯示，Ⅰ～Ⅳ期宮頸癌患者放療后5年生存率均較理想[3]。但因為腫瘤存在異質(zhì)性，對放療敏感性也有不同，所以在治療前判斷腫瘤的放療敏感性對制定治療方案有著重要意義。MRI檢查是評價宮頸癌放療療效的最佳方法之一，但常規(guī)MRI檢查只能觀察腫瘤的形態(tài)、大小、信號等形態(tài)結(jié)構(gòu)特征，而擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）可檢測組織內(nèi)水分子的擴散運動，與表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）相結(jié)合還可在腫瘤發(fā)生形態(tài)結(jié)構(gòu)改變前反映其微觀變化[4]。灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging,PWI）可檢測組織內(nèi)血流灌注的變化，通過測量強化峰值（peak height,PH）、最大上升斜率（maximun slope of increase,MSI）和達(dá)峰時間（time to peak,TTP），進一步判斷腫瘤內(nèi)部的微血管生成情況，在腦部腫瘤中得到廣泛應(yīng)用。PWI能在腫瘤出現(xiàn)形態(tài)改變之前就探測到腫瘤內(nèi)微血管生成的狀態(tài)[5]。近年來，宮頸癌患者的放療敏感性評估是婦科腫瘤臨床研究的重點。筆者通過檢測宮頸癌患者放療前后ADC、PH、MSI、TTP的變化，探討上述指標(biāo)變化與腫瘤徑線的相關(guān)性，并分析4項指標(biāo)單獨及聯(lián)合檢測對宮頸癌患者放療效果的預(yù)測效能，以期為宮頸癌患者放療敏感性評估提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2019年10月至2021年9月紹興第二醫(yī)院就診并接受放療的宮頸癌患者57例為放療組，年齡 41～69（54.91±7.00）歲，BMI 14.90～28.90（21.50±3.04）kg/m2；已婚39例，未婚18例；按照國際婦產(chǎn)科協(xié)會（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）2009宮頸癌分期[2]，分為Ⅱb期11例、Ⅲa期19例、Ⅲb期13例、Ⅳa期11例、Ⅳb期3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理檢查診斷為宮頸癌，且病理類型為鱗癌；（2）臨床評定無法手術(shù)治療；（3）既往無手術(shù)史及放化療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整；（2）MRI檢查等資料缺失；（3）合并其他惡性腫瘤。另選取同院同期無宮頸疾病史、無MRI檢查禁忌證的宮頸炎患者32例作為對照組，年齡 41～68（53.53±6.48）歲，BMI 13.50～26.10（21.16±2.97）kg/m2；已婚 25 例，未婚 7例。兩組患者年齡、BMI、婚姻情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)紹興第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 放療 選用德國Siemens公司Primus 6MV-X射線儀，采用調(diào)強放療方案，囑患者排空直腸、充盈膀胱后取仰臥位，依據(jù)CT掃面圖像勾畫腫瘤病灶靶區(qū)、臨床靶區(qū)、計劃靶區(qū)及受照射所危及的器官。外照射劑量為95%以上的計劃靶區(qū)照射劑量達(dá)47～50 Gy，5次/周，危及器官受照劑量要求：小腸V45＜20%、膀胱V45＜30%、直腸 V45＜40%、雙側(cè)股骨頭 V30＜25%、骨盆V40＜40%。腔內(nèi)照射1次/周，劑量5～10 Gy，總劑量35～45 Gy。

1.2.2 MRI檢查 使用德國Siemens公司Magnetom Verio 1.5 T磁共振儀，以髂骨上緣至恥骨聯(lián)合下緣為掃描區(qū)域，對所有研究對象均進行常規(guī)MRI、DWI、PWI以及MRI增強掃描。對照組治療前行MRI檢查，放療組分別在放療前1周及放療結(jié)束后1個月進行MRI檢查。

T1WI采用快速自旋回波（fast spin echo,FSE）序列：重復(fù)時間（repetition time,TR）/回波時間（echo time,TE）=700 ms/20 ms，層厚/間距=4 mm/1 mm，矩陣256×256；T2WI采用反轉(zhuǎn)快速自旋回波（fast recovery fast spin echo,FRFSE）序列：TR/TE=3 000 ms/100 ms，層厚/間距=4 mm/1 mm，矩陣256×256；軸位DWI采用平面回波成像（echo planar imaging,EPI）序列：TR/TE=4 025 ms/63.5 ms，層厚/間距=4 mm/0 mm，矩陣 128×96，b值取 0、800 s/mm2。PWI掃描采用快速小角度激發(fā)（fast low angle shot,FLASH）序列，以腫瘤最大層面為病灶中心層進行掃描:TR/TE=5.0 ms/1.5 ms，層厚/間距=3.6 mm/1 mm，視野（field of view,FOV）=260 mm，VOXEL SIZE=2.06 mm×4 mm，MATRIX：192×136，信號平均次數(shù)（number of excitation,NSA）=1，20層，每層35期掃描，時間間隔為0.58 s，采用高壓注射器以3 ml/s靜脈團注對比劑二乙三胺五乙酸釓絡(luò)合物/釓噴酸葡甲胺鹽（Gd-DTPA），劑量為0.1 mmol/kg，隨后以相同的速率注射0.9%氯化鈉注射液15 ml沖洗管道，靜脈團注開始后啟動掃描。于灌注掃描結(jié)束后行常規(guī)增強掃描，采用FSE序列T1WI成像，分別行冠狀位、矢狀位、橫斷位 T1WI，TR/TE=4.0 ms/1.9 ms，F(xiàn)OV=320 mm，層厚=4 mm，重建厚度=2 mm，MATRIX：320×160。由2位副主任醫(yī)師獨立進行影像分析，若結(jié)果不一致，經(jīng)討論后統(tǒng)一診斷結(jié)果。

將掃描數(shù)據(jù)導(dǎo)入Mean Curve軟件包分析，以腫瘤強化最顯著的區(qū)域為感興趣區(qū)，生成時間-強度曲線，并計算相關(guān)灌注參數(shù)值，包括PH、MSI及TTP。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者的ADC、PH、MSI、TTP；（2）比較放療前后宮頸癌患者的ADC、PH、MSI、TTP，記錄放療前后病灶最大橫徑和最大縱徑，計算放療前后病灶徑線變化率，橫徑變化率=（放療前橫徑-放療后橫徑）/放療前橫徑×100%，縱徑變化率=（放療前縱徑-放療后縱徑）/放療前縱徑×100%；（3）根據(jù)放療前后病灶最大徑的變化將宮頸癌患者分為放療有效組（病灶完全消失或病灶最大徑縮短≥30%）和放療無效組（病灶最大徑縮短＜30%或增大），比較放療有效組和放療無效組間病灶最大橫徑和最大縱徑以及ADC、PH、MSI、TTP。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采取SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman秩相關(guān)分析放療前后病灶徑線變化率與放療前各項參數(shù)的相關(guān)性；采用ROC曲線分析ADC、PH、MSI、TTP及4項指標(biāo)聯(lián)合檢測對宮頸癌患者放療效果的預(yù)測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放療有效組與放療無效組患者臨床資料的比較 放療有效組41例，放療無效組16例。兩組患者年齡、BMI、婚姻狀況等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；放療無效組FIGO分期Ⅳ期占比明顯高于放療有效組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 放療有效組與放療無效組患者臨床資料的比較

2.2 放療組和對照組ADC、PH、MSI、TTP的比較 放療組ADC、TTP較對照組低，PH、MSI較對照組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 放療組和對照組ADC、PH、MSI、TTP比較

2.3 放療前后宮頸癌患者ADC、PH、MSI、TTP的比較 與放療前比較，放療后宮頸癌患者ADC、TTP明顯升高，PH、MSI明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 宮頸癌患者放療前后ADC、PH、MSI、TTP的比較

2.4 放療有效組與放療無效組患者治療前ADC、PH、MSI、TTP以及最大橫徑、最大縱徑的比較 放療有效組放療前ADC、PH、MSI均高于放療無效組，最大橫徑和最大縱徑均小于放療無效組（均P＜0.05），但兩組TTP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 放療有效組與放療無效組患者放療前ADC、PH、MSI、TTP以及最大橫徑、最大縱徑的比較

2.5 放療前后病灶徑線變化率與DWI、PWI參數(shù)的相關(guān)性分析 結(jié)果顯示，最大橫徑變化率、最大縱徑變化率與放療前MSI均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.623、-0.713，均P＜0.05），但與ADC、PH、TTP均無相關(guān)性（均P＞0.05），見圖1、2。

圖1 宮頸癌患者放療前后最大橫徑變化率與放療前MSI值關(guān)系散點圖

圖2 宮頸癌患者放療前后最大縱徑變化率與放療前MSI值關(guān)系散點圖

2.6 ADC、PH、MSI、TTP及4項指標(biāo)聯(lián)合檢測對宮頸癌患者放療效果的預(yù)測效能 將宮頸癌患者放療前ADC、PH、MSI和TTP與放療效果（放療有效=1，放療無效=0）進行ROC曲線分析，其AUC分別為0.780、0.738、0.774、0.639，4項指標(biāo)聯(lián)合檢測的AUC為0.925，見表5、圖3。

表5 ADC、PH、MSI、TTP及4項指標(biāo)聯(lián)合檢測對宮頸癌患者放療效果的預(yù)測效能分析

圖3 ADC、PH、MSI、TTP及4項指標(biāo)聯(lián)合檢測預(yù)測宮頸癌患者放療效果的ROC曲線

3 討論

宮頸癌的病因較為復(fù)雜，除人乳頭瘤病毒感染為其首要病因外，還受性行為、分娩、遺傳及生活方式的影響[6]。近年來，宮頸癌的發(fā)病率有所上升，患病年齡有年輕化趨向，嚴(yán)重威脅女性生活質(zhì)量及健康[7]。由于宮頸癌發(fā)生早期無典型的臨床癥狀，導(dǎo)致患者就診時多已處于中晚期，進而影響預(yù)后[8]。及時、準(zhǔn)確的對放療效果評估，可最大程度上減少對正常組織的損傷，也可幫助醫(yī)師及時調(diào)整方案，保證療效，有利于患者預(yù)后。MRI檢查可清晰地顯示軟組織結(jié)構(gòu)、顯現(xiàn)腫瘤病灶與癌旁組織的位置關(guān)系、判斷腫瘤的擴散情況及其性質(zhì)，在宮頸癌的臨床診斷中具有重要價值[9]。MRI檢查多用來觀察腫瘤形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，但形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變常發(fā)生于分子水平改變之后[10]。

DWI對水分子的微觀運動極其敏感，可通過檢測組織中水分子擴散狀態(tài)間接反映組織微觀結(jié)構(gòu)的變化，具有無輻射、重復(fù)性強等優(yōu)點，可用來評估腫瘤患者的療效、隨訪情況[11]。ADC為DWI的定量指標(biāo)，計算ADC用于腫瘤的診斷及其效果評價已成功應(yīng)用于乳腺癌[12]、腦膠質(zhì)瘤[13]等疾病。本研究中，放療組ADC低于對照組；與放療前比較，放療后宮頸癌患者ADC升高，但仍低于對照組。宮頸癌患者病灶處腫瘤細(xì)胞快速增殖，進而對DWI檢查中水分子擴散的阻礙更大，導(dǎo)致ADC減小，放療可不同程度的殺死腫瘤細(xì)胞，病灶處腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少，對水分子擴散的阻礙減小，ADC升高[14]。多項研究表明，在腫瘤治療成功后ADC會有所增加，反映水分子擴散限制減少和細(xì)胞密度的降低，腫瘤形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化比水分子擴散運動變化慢[15-17]，與本研究結(jié)果一致。因此，DWI結(jié)合ADC可于腫瘤組織形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變前從微觀角度來評價療效。PWI以對比劑作為媒介，通過對指定區(qū)域的接快速成像，來獲得灌注參數(shù)，反映腫瘤組織內(nèi)微血管狀況，PH、MSI和TTP是與血管灌注率關(guān)系較為密切的指標(biāo)。因此，觀察PWI參數(shù)可了解組織內(nèi)血流動力學(xué)改變情況，得到血流灌注信息，從而了解組織的微血管分布及毛細(xì)血管通透性。PH反映對比劑流入量，間接反映微血管數(shù)量及容積；MSI反映對比劑流入的速度大小，與腫瘤微血管密度有關(guān)，密度越高血供越豐富，MSI越大；TTP是指組織強化達(dá)到峰值的時間，反映血管阻力，與灌注速率成反比。本研究中，放療組PH、MSI高于對照組，TTP低于對照組；與放療前比較，放療后宮頸癌患者PH、MSI明顯降低，TTP升高。宮頸癌患者化療后腫瘤體積縮小、腫瘤細(xì)胞數(shù)目降低，內(nèi)部微血管密度及數(shù)量減少，PH、MSI降低；腫瘤組織的壞死纖維化等導(dǎo)致血管阻力增大，血流灌注減少，TTP增大。提示宮頸癌患者放療前腫瘤細(xì)胞增殖迅速，微血管密度及數(shù)量較高，放療后腫瘤細(xì)胞壞死繼而纖維化，局部血管內(nèi)皮增厚、管腔閉塞，進一步減少病灶處血流灌注，中斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，加快腫瘤細(xì)胞的死亡。ROC曲線分析顯示，宮頸癌患者放療前ADC、PH、MSI、TTP及4項指標(biāo)聯(lián)合檢測均對放療效果有較好的預(yù)測效能，提示DWI、PWI可用于從微觀角度出發(fā)，來評估宮頸癌患者放療效果。

綜上所述，DWI可通過測量ADC提供腫瘤評估的相關(guān)依據(jù)，PWI可通過測量PH、MSI、TTP來判斷腫瘤內(nèi)部微血管變化情況，兩者結(jié)合可較為全面的評估放療效果，為臨床醫(yī)師制定及調(diào)整治療方案提供依據(jù)。