張曉瑩，馬書鴿，潘碧琦，劉嘉芬

(廣東省婦幼保健院中醫(yī)科，廣東 廣州 501010)

性早熟是目前兒科內(nèi)分泌領(lǐng)域的熱點(diǎn)疾病之一，其日益增長的發(fā)病率及低齡化的特點(diǎn)，引起了大家的廣泛關(guān)注。相關(guān)研究資料顯示，性早熟在國外的發(fā)病率約為1/10 000[1]，女性患兒發(fā)病率為男性患兒的5～10倍[2]。性早熟分為中樞性性早熟和外周性性早熟，其中80%以上的女性患兒屬于特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)[3-4]。性早熟的發(fā)生可能與環(huán)境的污染、化學(xué)物品的使用、飲食結(jié)構(gòu)的失調(diào)、不良的生活習(xí)慣等密切相關(guān)[5]。該病不僅會影響患兒的成年終身高，還會讓患兒產(chǎn)生自卑、抑郁等心理問題，影響其身心健康。因此，及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療非常關(guān)鍵。ICPP藥物治療的目標(biāo)是控制和減緩性腺發(fā)育速度，延緩骨骺過早閉合，最終改善患兒成年身高，同時(shí)糾正患兒心理狀態(tài)。近年來，中醫(yī)藥已被廣泛用于性早熟的治療，中醫(yī)辨證論治該病療效明確，價(jià)格低廉，不良反應(yīng)報(bào)道少，具有一定的優(yōu)勢[6-8]。2019年1月—2020年12月，筆者采用疏肝滋陰降火方治療女童ICPP陰虛火旺兼肝郁證30例，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇廣東省婦幼保健院中醫(yī)科門診診治的陰虛火旺兼肝郁型ICPP女童60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組各30例。治療組中，年齡最小5歲8個(gè)月，最大9歲6個(gè)月，平均(7.25±1.43)歲；病程1個(gè)月～2年，平均(6.53±1.75)月；乳房Tanner 分期[9]為B2期者18例，B3期者11例，B4期者1例。對照組中，年齡最小6歲2個(gè)月，最大9歲9個(gè)月，平均(7.18±1.47)歲；病程1個(gè)月～2年3個(gè)月，平均(6.60±1.73)月；乳房Tanner分期為B2期者15例，B3期者13例，B4期者2例。兩組患兒一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2015年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組制定的《中樞性性早熟診斷與治療共識》[10]擬定女童性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)。①8歲前出現(xiàn)乳房硬結(jié)等第二性征發(fā)育或10歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮。②身高年增長率高于正常兒童，線性生長加速。③性腺增大。婦科B超提示女童子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個(gè)直徑大于4 mm的成熟卵泡。④骨齡比實(shí)際年齡大1歲以上。⑤下丘腦-垂體-性腺軸功能啟動(dòng)：血清性激素顯著上升，達(dá)青春期水平。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南性早熟 (修訂)》[11]及《中醫(yī)兒科學(xué)》[12]擬定陰虛火旺兼肝郁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。女童提前出現(xiàn)乳房發(fā)育，乳房硬結(jié)，可有乳房脹痛；陰道分泌物增多，陰唇發(fā)育并有色素沉著；伴有情緒抑郁或煩躁易怒，潮熱盜汗，五心煩熱，口干口苦，睡眠欠安，小便短黃，大便干結(jié)；舌紅苔少，脈細(xì)數(shù)。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡5～10歲、發(fā)病年齡<8歲者；③無促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)的使用禁忌證者；④既往未接受過任何中西醫(yī)治療者；⑤監(jiān)護(hù)人簽訂知情同意書。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變及原發(fā)性甲狀腺機(jī)能減退而導(dǎo)致的中樞性性早熟者；②外周性性早熟者；③單純?nèi)榉堪l(fā)育等不完全性早熟者；④對本研究治療藥物成分過敏者。

4 治療方法

治療組給予中藥疏肝滋陰降火方治療?；A(chǔ)方：生地黃10 g,牡丹皮10 g,澤瀉10 g,茯苓15 g,山茱萸10 g,柴胡10 g,墨旱蓮10 g,知母10 g,黃柏8 g,山藥10 g,鱉甲10 g,郁金10 g,甘草片6 g。加減：乳房脹痛者，加橘核6 g，夏枯草10 g，荔枝核10 g；陰道分泌物多者，加綿萆薢10 g，芡實(shí)10 g；出汗明顯者，加煅牡蠣20 g，浮小麥15 g。1 d 1劑，水煎至200 mL,分早晚2次溫服。

對照組給予注射醋酸曲普瑞林凍干粉針(由益普生法國生物技術(shù)公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號H20140298，3.75 mg/支)，100 μg /kg，每4周肌內(nèi)注射1次。根據(jù)患兒的第二性征發(fā)育程度和生長速率進(jìn)行用藥劑量的調(diào)整[13]。

兩組均以3個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

5 觀測指標(biāo)及方法

5.1 中醫(yī)證候積分

觀察兩組患兒治療前后發(fā)育情況，記錄乳房Tanner分期、卵巢容積、急躁易怒、口干口苦、煩熱盜汗、陰道分泌物、大便等證候的變化，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[14]和《中醫(yī)兒科學(xué)》[12]擬定陰虛火旺兼肝郁證的中醫(yī)證候評分表。乳房發(fā)育B1期計(jì)0分，B2期計(jì)1分，B3期計(jì)2分，B4期計(jì)3分；1 mL<卵巢容積≤2 mL 計(jì)1分，2 mL<卵巢容積≤3 mL計(jì)2分，卵巢容積>3 mL計(jì)3分；其余諸項(xiàng)根據(jù)程度計(jì)分，正常計(jì)0分，輕度計(jì)1，中度計(jì)2分，重度計(jì)3分。

5.2 子宮、卵巢容積

治療前后兩組患兒均行B超檢查，比較子宮、卵巢容積的變化。

5.3 血清LH、FSH、E2水平

治療前后抽取兩組患兒靜脈血，采用放射免疫法檢測促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)水平。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[14]自擬中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：乳房縮小至B1期，陰道分泌物消失，子宮、卵巢容積明顯縮小，中醫(yī)證候明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：乳房明顯縮小，陰道分泌物減少或消失，子宮、卵巢容積縮小，中醫(yī)證候好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%～<70%。無效：第二性征繼續(xù)發(fā)育，中醫(yī)證候無明顯改善，證候積分減少<30%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比，經(jīng)Ridit分析，u=1.42,P>0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩組療效相當(dāng)。見表1。

表1 兩組ICPP陰虛火旺兼肝郁證女童療效對比 例

8.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分對比

治療后，治療組各項(xiàng)證候積分均較治療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對照組僅乳房發(fā)育、陰道分泌物、卵巢容積積分較治療前減少(P<0.05)。兩組治療后在乳房發(fā)育及陰道分泌物方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)(P>0.05)，但治療組在改善急躁易怒、煩熱盜汗、口干口苦、大便干結(jié)及卵巢容積方面均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組ICPP陰虛火旺兼肝郁證女童治療前后中醫(yī)證候積分對比 分，

8.3 兩組治療前后子宮、卵巢容積對比

治療后，兩組子宮、卵巢容積均較治療前減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組卵巢容積較對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但子宮容積對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組ICPP陰虛火旺兼肝郁證女童治療前后子宮、卵巢容積對比

8.4 兩組治療前后血清LH、FSH、E2水平對比

治療后，兩組LH、FSH、E2水平均較同組治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；LH、FSH下降幅度兩組間對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，E2下降幅度治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組ICPP陰虛火旺兼肝郁證女童治療前后LH、FSH、E2水平對比

9 討 論

特發(fā)性中樞性性早熟兒童的下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動(dòng)，下丘腦分泌大量的促性腺激素釋放激素(GnRH)，從而刺激垂體分泌促性腺激素(FSH、LH)，進(jìn)而通過血液循環(huán)調(diào)節(jié)性腺類固醇激素的產(chǎn)生和配子發(fā)生，促使性腺和性器官的發(fā)育、第二性征的出現(xiàn)[15]。過早的性征出現(xiàn)和生殖器官發(fā)育會給未成熟孩子帶來一定的心理問題[16]；同時(shí)，受體內(nèi)性激素的影響，骨骼成熟較快，骨骺提前閉合，可影響孩子的成年終身高；因此，有效治療ICPP是臨床急待解決的問題。目前治療ICPP的一線藥物是GnRHa[17]，可以抑制或延緩性發(fā)育，延緩骨的生長[18-19]，但因價(jià)格昂貴，治療療程長，且關(guān)于其改善ICPP患兒最終成年身高的報(bào)道不一[20-23]，故普通家庭一般難以堅(jiān)持，依從性比較差。

中醫(yī)古籍中無性早熟相關(guān)病名記載，可根據(jù)其臨床癥狀將其歸屬于“乳疬”范疇。該病病位在沖任，與肝、腎密切相關(guān)。小兒為稚陰稚陽之體，腎常虛?，F(xiàn)今家長們常給予小兒一些營養(yǎng)滋補(bǔ)之品，過食膏粱厚味、激素類食物使?fàn)I養(yǎng)過剩而致腎氣充盛，氣有余而生火，火旺而耗傷腎陰，陰不潛陽則腎中陰陽失于平衡，而致相火過旺，火熱傷及沖任而天癸早至。水不涵木，影響及肝，再加上小兒“肝常有余”，則易出現(xiàn)煩躁、抑郁的狀態(tài)，影響肝的疏泄，使氣機(jī)郁滯、經(jīng)絡(luò)疏利不暢，結(jié)于乳房而見乳核；郁久化火，灼傷血絡(luò)，沖任失調(diào)，而見天癸早發(fā)。故筆者發(fā)現(xiàn)臨床中ICPP患兒陰虛火旺兼肝郁證最為常見，治療宜以滋陰補(bǔ)腎降火、疏肝解郁散結(jié)為主。疏肝滋陰降火方是在知柏地黃丸基礎(chǔ)上化裁而成。方中去滋膩之熟地黃，改以生地黃為君藥，清熱涼血，滋陰生津，更適合小兒體質(zhì)。山藥益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)脾固腎；山茱萸補(bǔ)益肝腎；柴胡疏肝解郁，暢達(dá)氣機(jī)。3味藥共為臣藥。茯苓健脾利水，牡丹皮清瀉肝火，澤瀉利濕而瀉腎火。鹽知母可導(dǎo)藥下行，清相火，滋腎陰；鹽黃柏清熱燥濕。此兩藥相須為用，可增強(qiáng)滋腎瀉火的功效。鱉甲性味咸寒，寒能滋陰潛陽，咸能軟堅(jiān)散結(jié)。墨旱蓮清熱養(yǎng)陰，滋養(yǎng)肝腎?！侗静萁?jīng)疏》：“郁金能降氣，氣降即是火降，而共性又入血分，故能降下火氣，則血不妄行?！庇艚鸺瓤汕逍慕庥?，又可助柴胡以疏肝行氣。上述8味藥共為佐藥。使以甘草片調(diào)和諸藥。全方共奏滋陰清熱、疏肝降火之功效。

研究[24]顯示，滋陰降火中藥能減少下丘腦GnRH的功能神經(jīng)元活動(dòng)，使下丘腦GnRH、垂體FSH和LH水平降低，從而使下丘腦-垂體-性腺軸功能受抑。徐雯等[25]發(fā)現(xiàn)加減知柏地黃丸可防止性早熟模擬小鼠的陰道開口提前，減緩小鼠子宮、卵巢質(zhì)量的增加，降低LH和E2水平。本研究結(jié)果表明，兩組所用方法治療女童陰虛火旺兼肝郁證ICPP均取得不錯(cuò)的療效，療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但治療組所用疏肝滋陰降火方在改善急躁易怒、煩熱盜汗、口干口苦、大便干結(jié)等中醫(yī)證候方面效果明顯優(yōu)于對照組的醋酸曲普瑞林，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢。該方能有效控制第二性征發(fā)育，使乳房硬結(jié)消失或縮小，減少陰道分泌物，使子宮、卵巢回縮，血清FSH、LH、E2水平明顯下降，并且在改善卵巢容積、降低E2水平方面優(yōu)于醋酸曲普瑞林，說明其對ICPP女童的下丘腦-垂體-性腺軸有抑制作用，能在一定程度上延緩性發(fā)育。